NASH领域研发再获重磅进展，百亿美元蓝海谁主沉浮？

近日，Madrigal公布了旗下resmetirom的关键 3 期 MAESTRO-NASH临床试验的积极顶线结果。该试验在非肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）人群开展，参照FDA指导原则，以NASH缓解且纤维化无恶化（52周）作为首要评估终点，实现了两个肝脏组织学改善终点，具有里程碑的意义。

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是全球流行的主要肝脏疾病之一，根据2016年的一项荟萃分析，估计全球NAFLD的患病率已达到25% 。NAFLD包括非酒精性脂肪肝（NAFL）和NASH 。其中，NASH是NAFLD的严重类型，被定义为5％以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴或者不伴纤维化。流行病学数据显示，NAFLD影响全球25%的成年人，15%～25%的NAFLD 患者会发展为NASH。

NASH的发病机制并未阐明，这其中涉及多条通路，多个靶点，多种细胞交叉相互作用， 目前的研究还没有找出最具说服力的NASH主要致病机理。NASH的风险因素包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫和肠道菌紊乱等，涉及肝脏、肠道和脂肪组织中的各种细胞。基于这些理论，当前NASH 药物研发可以简单地分为三类：1）代谢调控；2）抗炎；3）抗纤维化；从生物学的角度来看，NASH 药物研发的难点在于这些生物信号通路相互交织，互为因果，靶向其中的一个通路或靶点，有时在起到治疗作用同时难免带来副作用，有时却不足以产生疗效。

NASH 新药研发的一个主要障碍是缺乏理想的临床前疾病动物模型。理想的模型应该是尽可能模仿人类疾病的表型，主要为大泡性脂肪变性、小叶炎症（成人，儿童中可能门脉炎症更突出）、肝细胞气球样变（最好伴有Mallory-Denk 小体）和纤维化。然而，没有任何一个动物模型可以重现NASH。虽然许多动物模型的组织学外观可能类似于人类NASH，但肝脏中的代谢和转录特征可能不是很明显，因此越来越多地根据蛋白质组、脂质组和转录组来评估模型，而不是仅仅基于组织学来评估它们与人类疾病的相关性。因此，选择模型时应基于对药物靶点的了解，至少使用两个重现性好的NASH 模型来互相补充验证才足以提供药物疗效证据。条件许可情况下，在多个模型中开展药效试验是非常有必要的，因为基于靶点之外，药物的性质和模型的有效性之间的关系尚是个未解之谜，更多的临床前数据对临床精准锁定入组患者会是更有力的支持。

目前，NASH相关药物靶点主要包括以下几类：（1）核受体通路：甾体FXR激动剂，非甾体FXR激动剂，PPAR激动剂，甲状腺激素受体激动剂；（2）肝脏脂质代谢：脂肪酸胆酸偶联物，成纤维生长因子，ACC 抑制剂，FASN抑制剂；（3）肝脏趋化因子受体：CCR2/CCR5趋化因子受体拮抗剂；（4）靶向脂质毒性，细胞死亡及纤维化：线粒体丙酮酸载体抑制剂， Galectin-3抑制剂， Caspase 抑制剂，GLP1受体激动剂，非熊去氧胆酸。

一最新研究进展

1、目前，NASH药物治疗一片空白，FDA 尚未正式批准用于治疗NASH 的药物；全球仅有一款针对该疾病领域的治疗药物在印度获批，市场需求巨大。据弗若斯特沙利文报告，随着创新药物逐步商业化，全球非酒精性脂肪肝病市场规模预计2030 年将达到322 亿美元。

全球NASH市场规模（亿美元）

与此同时，预计2030年，中国NASH市场规模也将达到355亿元。

中国NASH市场规模（亿元）

2、在研究企业上，头部企业辉瑞、诺华、礼来、BMS、强生、诺和诺德等在该领域布局多个临床项目；Inventiva、Akero、Madrigal 等代表企业的药物取得了积极进展。与此同时，国内企业正大天晴、歌礼、众生睿创、拓臻生物等公司布局项目较多。

3、据不完全统计，全球有超200个NASH新药项目在研，其中有超过100个项目处于临床开发阶段。其中，国内约有近90个在研项目，且大部分处于早期阶段。

二重点药物开发情况

1、Madrigal：Resmetirom

Resmetirom（MGL-3196）是一款潜在“first-in-class”甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂。THR-β在肝脏中高度表达，且THR-β激动剂被证实在人体中具有降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和肝脏脂肪变性的活性。通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生，THRβ有助于减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。

2022年12月，Madrigal 宣布了resmetirom 的关键 3 期MAESTRO-NASH临床试验的积极顶线结果，入组患者在52周肝活检后继续治疗长达54个月，以累积肝脏临床结果事件，包括组织学转变为肝硬化和肝失代偿事件。患者以1：1：1的比例随机接受resmetirom 80mg，100mg或安慰剂，每天口服一次。结果显示：（1）与安慰剂相比，每日口服剂量（80 mg和100 mg）的resmetirom达到了主要终点，即：NASH分辨率和≥2点NAS减少，纤维化无恶化（两种剂量均p<0.0001）；纤维化改善至少一个阶段，NAS无恶化（80mg和100mg时分别为p=0.0002和<0.0001）。（2）另外，达到了一个关键次要终点，即低密度脂蛋白降低（p<0.0001）。（3）对NASH生物标志物和成像的具有多种积极影响。（4）药物安全且耐受性良好，与3期MAESTRO试验的整体安全性一致。

2、Inventiva/正大天晴：Lanifibranor

Lanifibranor（拉尼替尼）是一款过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）α/γ/δ全激动剂，它的优势是能以中等强度的方式激活三种PPAR 异构体，对PPARα 和PPARδ进行均衡的激活，并对PPARɣ 进行部分激活，起到诱导抗纤维化、抗炎以及有益于人体代谢的作用。目前，lanifibranor 已在Ⅱ期临床NATIVE 中达到主要和次要终点，即NASH 缓解而纤维化不恶化，肝脏纤维化改善而NASH 不恶化。顶线的结果支持Inventiva决定推进拉尼替尼的临床开发并进入关键的III 期开发。2022 年9 月，Inventiva与正大天晴药业达成合作协议，共同开发和商业化lanifibranor，用于治疗NASH和潜在的其他代谢疾病。

3、Akero：Efruxifermin

Efruxifermin(EFX)是通过模仿天然FGF21的生物活性谱设计而成，融合Fc延长半衰期，同时替换了FGF21序列中的某些氨基酸；FGF21是一种负责缓解细胞应激和改善代谢调节的激素。EFX半衰期达到3-4天，可以实现每周1次或每2周1次皮下注射给药。2022年12月，Akero宣布EFX已获得FDA的突破性疗法认定，用于治疗NASH。此项认定是基于2022年9月公司发布的HARMONY研究数据，HARMONY是一项在活检确诊的肝硬化前NASH、纤维化2期或3期（F2～F3）患者中开展的EFX 2b期研究。结果显示：（1）50 mg和28 mg EFX均使肝纤维化至少改善一个阶段，第24周时NASH未恶化（分别为41%和39%），而安慰剂组为20%。（2）50 mg和28 mg治疗组分别有76%和47%的患者达到NASH缓解且无纤维化恶化，而安慰剂组为15%。（3）50 mg和28 mg治疗组分别有41%和29%的患者达到纤维化和NASH缓解至少一期改善，而安慰剂组为5%。这些终点以匹配FDA接受的注册试验终点。

4、歌礼：ASC40、ASC41

ASC40 是由歌礼于2019年自SagimetBiosciences 引进的一款可口服的脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，FASN是脂肪酸从头合成途径中的一种关键酶，该通路可导致NASH 患者肝脏中产生多余的脂肪，并激活纤维化和炎症机制。ASC40是国内NASH 研发最快的药物，已在国内完成Ⅱ期临床。根据在2021 AASLD上披露的数据，显示：（1）在中美群体中，ASC40降低了肝脏脂肪含量和丙氨酸氨基转移酶（ALT），通过12 周治疗可使61%的患者肝内脂肪水平降低超过30% ；（2）降低肝内炎症反应程度，降低血清ALT 水平；（3）改善TIMP1、PIIINP 等纤维化标志物水平，延缓肝脏纤维化进程。

ASC41 是由歌礼自主研发的一种靶向肝脏的前药，其活性代谢产物为选择性甲状腺激素受体THR-β 激动剂。与Resmetirom 相比，ASC41 与THR-β受体结合亲和力以及处理能力更强。Ⅰ期临床试验结果显示，在多剂量递增的临床研究中，经过14 天每日口服一次ASC41 片剂治疗后，相对安慰剂组，给药组受试者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）指标，表现出具有临床意义和统计学显著性的降低。

5、众生睿创：ZSP1601

ZSP1601 是一种泛磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，是国内首个获得NASH 的临床试验批件的首创新药，目前完成Ib/IIa期临床研究。根据EASL 2022上披露的数据，在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ib/IIa期研究中，通过非侵入性标志物评价ZSP1601 在代谢、肝脏脂肪含量、炎症坏死和纤维化等几个重要的NASH 驱动因素方面的作用。主要的探索性疗效指标是与基线相比ALT 和肝脏脂肪含量（LFC）的变化。结果显示：ZSP1601 耐受性、安全性良好，可改善NASH 患者有效性指标。

6、拓臻生物：TERN-101

TERN-101一种高效非胆汁酸类FXR激动剂，FXR是一种在肝脏和小肠中高度表达的核受体。胆汁酸（BA）是FXR的天然配体，其与FXR的结合和激活对调节胆汁酸合成、脂质代谢、炎症和纤维化的细胞途径的调节至关重要。2021 年6 月，拓臻生物公布了TERN-101的IIa 期LIFT 临床试验的阳性顶线结果。结果显示：TERN-101 普遍耐受良好，在各治疗组中不良事件(AEs)发生率相似，所有治疗相关不良事件均为轻度/中度，且没有明显的剂量关系。没有治疗相关严重不良事件，没有患者因任何不良事件（包括瘙痒）而停用TERN-101。与安慰剂组相比，5 mg和10 mg TERN-101 治疗组未观察到LDL 胆固醇产生变化，仅15 mg 治疗组观察到显著的LDL 变化。

参考资料

1、郑晓敏, 何寅武, 张雷. NAFLD/NASH新药研发关键因素分析[J]. 2021.

2、各公司官网、民生证券、湘财证券、国盛证券

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