【醉翁之艺】术前维生素D缺乏与术后谵妄和认知功能障碍风险的相关性：荟萃分析

老年患者在手术后经常出现两种主要的认知障碍，即术后谵妄（POD）和术后认知功能障碍（POCD）。POD通常发生在术后第2-5天，其特征是意识改变、睡眠-觉醒周期紊乱、知觉异常和注意力不集中的急性波动过程。患有POD的外科患者具有慢性认知障碍的发展风险，即POCD，其表现为术后认知功能的新下降，尤其是记忆。维生素D对于维持骨骼健康以及预防和治疗各种疾病，包括心血管疾病、2型糖尿病、多种癌症和自身免疫疾病，都很重要。维生素D水平低与一般人群的谵妄或认知功能障碍相关，并且一些研究报告维生素D缺乏会增加POD的风险。随着手术人群的老龄化，POD/POCD的发病率可能会增加，因此临床上必须对POD/POD的风险因素进行调整。然而，术前维生素D水平与POD/POCD风险之间的相关性尚未通过系统综述进行研究。来自台湾的研究团队对相关研究进行了荟萃分析。

研究方法

该荟萃分析根据系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南[21]进行报告，并在PROSPERO（CRD42021279937）上注册。

数据源及检索方法

使用MEDLINE、EMBASE、谷歌学者和科克伦图书馆数据库从一开始到2021 9月21日使用关键字和MeSH术语组合进行搜索。这些关键词包括（“维生素D”或“维生素D缺乏*”或“25-羟基维生素D”、“维生素D2”或“维他命D3”或“25OHD”或”25（OH）D“或”维生素D缺乏症“或”羟基胆钙化醇“）和[“认知障碍4（功能障碍或衰退或损害或缺乏*）”或“痴呆症”或“POCD”或“POD”或“术后认知功能障碍”或“迷你精神状态检查”或“神经心理学”或“MMSE”或“认知”或“谵妄”或“术后谵妄”、“神经认知*”或“脑功能”]和（手术或手术或术后或麻醉）。在数据库搜索期间，对语言、出版年份和样本量没有限制。相关系统综述参考列表中的文章和所收录文章中的文章都是手动检索的，以检索初始检索过程中可能遗漏的其他研究。

入选标准和研究选择

如果符合PICOTS（人群、指数预后因素、比较器预后因素、结果、时机和设置）标准，则认为研究合格：（a）人群：在全身或区域麻醉下接受手术的成年患者；（b） 指标预后因素：维生素D缺乏；（c） 比较预后因素：其他类型的预后因素，包括个体人口统计学和人体测量特征以及共病。（d） 结果：开发POD/POCD。（e） 时机：手术前存在指数预后因素，手术后评估预后。（f） 设置：术后护理设置。排除标准为：（1）关注儿童人群的研究；（2） 无法获得有关暴露（即维生素D缺乏）或结果的信息；（3） 以评论、信函、会议摘要、案例报告或除原始调查之外的其他类型出版物形式呈现的；以及（4）在麻醉后监护室中测量POD/POCD的研究，因为它可能与急诊激动混淆。两位作者在独立检查所选研究进行最终分析之前，独立检查了检索到的文章的标题和摘要。所有的分歧都通过讨论解决。

数据提取

从每项研究中检索到以下详细信息：第一作者、发表年份、患者特征（如平均年龄和性别）、样本量、体重指数（BMI）、合并症、吸烟史、手术或手术类型、随访期、国家、循环维生素D水平和POD/POCD发病率。每当缺少信息或需要进一步澄清数据时，都会联系收录文章的作者。两位作者使用第三位作者检查的数据提取表独立提取数据。通过讨论解决任何差异。

结果和定义

主要结果是维生素D缺乏与POD/POCD风险相关，而次要结果包括其他预后因素（如高血压）与POD/POCD风险相关。POD/POCD的定义与每项研究的定义一致。如果一项研究描述了几个时间点的认知障碍发生率，则作者选择分析患者出院前获得的数据。

维生素D缺乏症的诊断基于血清总25（OH）D水平，这被认为是维生素D状态的最佳标志。尽管对血清25（OH）D的最佳和不足水平仍没有共识，但大多数专家认为，25（OH）D水平<20 ng/mL（50 nmol/L）、20–29 ng/mL和30–100 ng/mL对于骨骼健康而言是不足的、不足的和足够的（最佳）。在目前的荟萃分析中，维生素D缺乏症的定义与每项研究的定义一致。如果研究未提供定义，将25（OH）D水平<20 ng/mL视为维生素D缺乏症。

为了解决纳入研究中的潜在异质性，作者进行了分组分析，以评估研究特征的影响，即年龄、术前认知状态、25（OH）D定量方法、POD/POCD评估时间、维生素D缺乏定义[即25（OH D<20 ng/mL]、POD/POCD诊断方法、，手术类型（即心脏和非心脏手术）、围手术期维生素D补充和认知损害类型（即POD vs.POCD）对维生素D缺乏与术后认知损害风险（即主要结局）之间的关系的影响。

纳入研究的偏倚风险评估

预后研究质量（QUIPS）工具由两位独立的评审员用于评估个体研究的偏倚风险。研究基于六个领域进行调查，即研究参与、研究损耗、预后因素测量、结果测量、其他预后因素调整、统计分析和报告。每个领域都被分配了低、不明确或高的偏倚风险。将总体“低偏倚风险”的研究定义为所有或最重要的领域（根据先验判断）被评为偏倚风险低（或低至中等）的研究。

数据合成和分析

所有统计分析均使用综合荟萃分析（CMA）V3软件（Biostat，Englewood，NJ，USA）进行。对于初步分析，使用报告的事件计数原始数据计算总体影响大小。因为这项荟萃分析是基于观察性研究，所以使用随机效应模型来产生总体优势比（OR），作为效应大小的主要总结度量。用I2统计评估了效应大小的统计异质性，并认为实质异质性为I2超过50%。计算预测区间（PI），以表明95%的所有人群中未来试验的真实OR范围。通过依次省略一项研究来进行敏感性分析，以检查可用证据的可靠性和决定性。在遇到10个或更多共享特定结果的试验时，通过漏斗图的视觉检查来评估潜在的发表偏倚。在当前的荟萃分析中，p值<0.05被判断为具有统计学意义。

研究结果

研究选择

数据库筛选过程如图1所示。从最初的文献检索中总共获得了400份记录。删除重复（n=64）后，根据标题和摘要筛选了336篇文章的合格性，17篇文章因此进行了全文审查。最后，本荟萃分析纳入了2015年至2021发表的七项观察性研究，涉及2673名接受手术的成人患者（图1）。

研究特点

纳入研究的特征如表1所示。有或无POD/POCD的入选患者的平均年龄在55至84.8岁之间，男性比例在25%至77%之间。在七项研究中，四项评估了入住病房的患者维生素D缺乏与POD/POCD的相关性，而三项评估了ICU患者的相关性。手术后过期的患者或符合每篇文章中记录的排除标准的患者不包括在这些研究的最终分析中。POD/POCD的发病率为17%至55%，合并发病率为29%（95%可信区间为18%至44%）。在四项研究中，术后随访的持续时间从5天到7天不等，各研究各不相同。在两项研究中，平均或中值随访时间分别为6.4-7.4天和2-4天。然而，一项研究没有详细说明这一信息。在两项研究中，神经心理测试组用于POCD的诊断。在一项研究中使用混淆评估方法（CAM）诊断POD，在三项研究中使用CAM-ICU诊断POD。在一项评估POD发病率的研究中，未提及该相关信息。在五项研究中，维生素D缺乏症被定义为25（OH）D水平<20 ng/mL，而在其他两项研究中，其指的是<12 ng/mL[30]和<10 ng/mL。补充表2显示了25（OH）D定量和补充维生素D的方法。在7项纳入的研究中，4名排除了术前认知障碍的患者，1名患者描述了维生素D缺乏组和对照组之间可比较的术前简易精神状态检查（MMSE）分数。两项研究没有提供关于排除术前认知障碍患者的明确信息。六项研究量化了入院后循环25（OH）D水平，而一项研究在手术前7天至365天进行了量化。

偏差评估风险

通过QUIPS工具评估的质量（表2）显示，在五项研究中，所有领域的偏倚风险都很低。一项研究具有较高的研究参与偏倚风险，因为该研究将未接受手术的患者作为非暴露对照组。另一项研究[32]中的结果测量偏差风险被认为不清楚，因为POD的诊断标准不可用。因此，这五项研究在所有领域都具有较低的偏倚风险，被认为是高质量的。

术前维生素D缺乏与POD/POCD风险的相关性

图2显示了术前维生素D缺乏与POD/POCD风险之间关联的汇总分析。结果表明，当使用随机效应模型进行分析时，术前维生素D缺乏与POD/POCD的发展显著相关（OR=1.54，95%CI:1.21至1.97，p<0.01；I2=29.2%，7项研究，2673名患者；95%CI:0.89至2.67）。敏感性分析表明，省略某些试验对结果没有显著影响。

术前维生素D缺乏与POD/POCD风险的相关性

有四项研究可用于分析术前维生素D不足与POD/POCD风险之间的相关性。三项研究、中维生素D不足定义为20–30 ng/mL，一项报告中定义为12–20 ng/mL。结果表明，术前维生素D不足不会增加POD/POCD的风险（OR=0.88，95%CI:0.49至1.57，p=0.66；I2=62.6%，四项研究，1410名患者；95%CI:0.09至8.79）（图3）。敏感性分析表明，省略某些试验对结果没有显著影响（补充图3）。使用三项研究中定义的20–30 ng/mL袖带值对维生素D不足的亚组分析显示了类似的结果（OR=1.1，95%CI:0.77–1.56，p=0.597，I2=19.4）。

POD/POCD的其他潜在风险因素  

高血压、糖尿病、男性和吸烟不是POD/POD的危险因素。至于持续性危险因素，POD/POCD患者年龄较大（平均差异：3.26岁，95%CI:1.32-5.2，p=0.001，I2=66.9%，四项研究；95%CI:0.62-4.22），但体重指数（平均差异−0.51 kg/m2，95%置信区间：−1.48至0.46，p=0.304，I2=60%，四项研究；95%置信区间：−0.8至2.38），类似于没有POD/POCD的那些（数据未显示）。

亚组分析

在7项纳入的研究中，4项提供了关于维生素D缺乏或不缺乏患者年龄的信息。合并结果排除了维生素D缺乏或不缺乏患者之间的年龄差异，这可能是POD/POCD的重要影响因素，合并结果表明两组之间的年龄没有显著差异（平均差异：−1.8年，95%置信区间：−4.29至0.7，p=0.16，I2=86%，四项研究，1839名患者）。按年龄分组的分析仍然支持维生素D缺乏是POD/POCD的危险因素（表3）。五项研究的亚组分析显示，维生素D缺乏仍然是POD/POCD的危险因素（表3）。六项研究报告了随访期。通过随访时间进行的分组分析也显示维生素D缺乏与POD/POCD显著相关（表3）。通过选择5项试验进行了维生素D缺乏症的亚组分析，这些试验使用的常见脱落值<20 ng/mL。研究者发现与总体结果一致（表3）。其他研究特征的亚组分析如表3所示。

研究结论

术前维生素D缺乏与术后认知障碍相关。给定预测间隔，需要更多的未来研究来阐明VDD和POD/POCD之间的关联。  

醉翁之艺 点评

这项对包含2673名成年外科患者的7项观察研究进行了荟萃分析，首次探讨了术前维生素D状态与POD/POCD风险之间的关系。在这项荟萃分析中，POD/POCD的发生率为17%至55%，合并发生率为29%。目前的研究表明，POD/POCD的风险与术前维生素D缺乏呈正相关，但与术前的维生素D不足无关。同时，认知测试和谵妄检测工具可能会影响研究结果。七项研究中POCD和POD的诊断工具各不相同。但作者得出的结论与原研究基本一致。  

编译 周小欣  

 审校 苏殿三  

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