文献精读 | 重型颅脑损伤危重症患者早期血管加压素药应用策略及预后

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背  景

BACKGROUND

重型颅脑损伤（STBI）后早期低血压与死亡率增加和远期预后不良有关。目前的指南建议静脉使用血管加压药，通常是去甲肾上腺素和去氧肾上腺素以支持TBI后的血压， 然而指南未推荐血管加压药的使用类型。目前已发表的有关分析TBI后血管加压药使用模式和疗效的研究结果各不相同，且样本量小。为了解决这一问题，本研究进行了一项大型多中心研究：（1）描述美国急性STBI患者早期血管加压药使用模式;（2）比较去甲肾上腺素与去氧肾上腺素的使用与STBI后患者结局之间的关系。

方 法

METHODS

研究对象

研究者对2009年至2018年期间参与Premier Healthcare数据库的美国医院进行了一项回顾性队列研究。根据ICD-9和ICD-10诊断代码和头部/颈部简略损伤量表（AIS）的3（严重）、4（严重）和5（危重）值对急诊或者创伤入院的成年患者（>17岁）STBI进行了初步诊断。采用国际疾病分类损伤分类程序和R统计软件（ICDPIC-R），用通用等价映射（GEM）方法计算AIS和损伤严重度评分（ISS），生成AIS分数，按身体区域分层。通过医院收费代码识别入院前2天内使用过的血管加压药（去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、加压素、肾上腺素、多巴胺和多巴酚丁胺）。

终点指标

为描述STBI后早期血管加压药的使用，主要暴露是人口统计学、临床特征、设施特征和时间。主要结局是早期血管加压药的使用，分类为：无、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素和其它（加压素、肾上腺素、多巴胺和多巴酚丁胺）。研究者将接受大于1种血管加压药的患者定义为多种血管加压药使用者。

为了明确血管加压药选择与患者结局之间的关系，主要暴露变量为患者住院的前2天内选择血管加压药物(甲肾上腺素或去氧肾上腺素)。仅分析这两组得到了研究团队临床和主题专业知识的支持，因为这两种血管加压药被认为代表了当前临床治疗TBI后低血压最常用的血管加压药。主要结局为住院死亡率。检查的次要结局包括住院时间（LOS）和ICU LOS。研究者对所有放置颅内压（ICP）监测仪的患者进行了事后亚组分析。

在本研究模型中检查的协变量包括患者人口统计学和临床特征数据（年龄、性别、人种、种族和保险状况）、合并症（基于Elixhauser方案的29种合并症27），入院后2天内接受联合治疗（中心静脉导管置入、甘露醇、高渗盐水、氨甲环酸和ICP监测）、ISS和医院特征（床位大小、教学状况和农村位置）。根据文献综述、研究者团队的主题专业知识和有向非循环图的创建选择最终模型协变量。

统计方法

描述性统计用于调查人口学和临床特征、医院特征、血管加压药和随着时间的使用模式。分类变量以数字形式报告（百分比），连续变量以均值和标准差（SD）报告。对于本研究的第一个研究目标，使用混合效应logistic回归模型来确定血管加压素使用的预测因素（去氧肾上腺素与去甲肾上腺素），包括上面描述的作为固定效应的协变量。纳入每家医院的随机截距，以模拟血管加压药选择的变化，从而在医院水平聚类。计算组内相关性（ICC），以检查在医院水平（随机效应）、高于和超出患者水平因素（固定效应）解释的血管加压药选择的变化量。

研究者使用了倾向评分匹配法分析了血管加压药的选择与医院结局的相关性。在住院前2天内接受去氧肾上腺素和去甲肾上腺素治疗的患者中，使用logistic回归模型建立了治疗倾向评分（选择去氧肾上腺素vs去甲肾上腺素），并根据后协变量进行了调整：年龄、性别、人种、种族、保险状况、29例Elixhauser合并症、入院2天内的联合治疗（中心静脉导管置入、甘露醇、高渗盐水、氨甲环酸和ICP监测）、ISS和医院特征（床位大小、教学状况和位置）。然后，使用1：1近邻匹配评分技术将暴露于去氧肾上腺素的患者与暴露于去甲肾上腺素的患者进行匹配，匹配后，使用标准化平均差（SMD）检验协变量的平衡，值〉0.1或〈−0.1表明显著失衡。最后，在完全匹配的队列中以及在将人群限制为接受ICP监测的患者的亚组分析中，使用二元结局的单变量logistic回归模型和稳健标准误（SE）以及出院和ICU出院的Cox比例风险模型（死亡视为删失观察结果）确定血管加压药使用与临床结局之间的相关性。所有分析均使用SAS版本9.4（SAS Institute）进行。

结 果

RESULTS

研究人群的人口学和临床特征

本研究共纳入66,610名符合标准的患者（图1）。在整个研究人群中，37.1% (n=24，718)的患者在入院后2天内静脉用血管加压药。平均年龄59.0±21.2岁；男性占68.5%，白人占72.3%。医疗保险患者在支付者中所占比例最大（45.3%）。大多数患者在教学医院（65.5%）和大容量中心（>500张床位；56.1%）接受护理。研究人群的ISS平均值为20.1±8.3。早期联合治疗在整个研究人群中是常见的，包括使用甘露醇（21.9%）、高渗盐水（11.3%）、中心静脉放置（12.1%）和ICP监护（4.8%）。

血管加压素使用模式

在24718例入院2天内接受静脉注射的患者中，60.6%（n=14991）只接受去氧肾上腺素，10.8%（n=2668）只接受去甲肾上腺素；3.5% （n=877）接受其他血管加压剂，包括多巴胺、肾上腺素、加压素和多巴酚丁胺。最后，25.0% （n=6182）的患者在入院的前2天接受了>1种加压药。图2显示了所有初步诊断为TBI的危重患者在研究期间血管加压素的使用情况（n=66,610）。在总样本中，去氧肾上腺素使用率从2009年的16.0%上升到2015年的最高26.7%；去甲肾上腺素利用从2009年的3.1%上升到2018年的5.9%；且多种血管加压剂的使用从2009年的8.3%上升到2018年的13.2%。相反，不接受静脉注射血管加压剂的研究人群比例从2009年的70.1%每年下降到2018年的54.4%。图3显示了随着时间的推移，研究人群中每个患者在入院2天内使用的静脉注射血管加压剂（1-4）的数量。静脉单一升压剂的使用，由2009年的21.5%上升至2018年的32.2%。

血管加压素类型选择的相关性

去氧肾上腺素的使用与<30岁的患者（OR, 0.73；95%[CI]0.63-0.89）和>80岁的患者（OR, 0.79；95%CI, 0.64-0.99）显著相关。ISS与选择去甲肾上腺素显著相关（OR, 1.04；95%CI, 1.03-1.04）。入院2天内的几种联合治疗与去甲肾上腺素的选择有关，包括使用ICP监测仪（OR,1.22；95%CI,1.02-1.46）、中心静脉放置（OR, 2.22；95%CI,1.92-2.51）和高渗盐水治疗（OR, 2.29；95%CI, 2.02-2.60）。分析显示ICC系数为0.231（SE为0.12），表明与去氧肾上腺素相比，去甲肾上腺素选择的变异中有23.1%可能由于医院级别的差异，超过了患者因素。

临床结果

下表显示了早期暴露于去甲肾上腺素和去氧肾上腺素的患者的主要和次要临床结果。接受去甲肾上腺素治疗的患者的住院死亡率为32.4%，而接受去氧肾上腺素治疗的患者的住院死亡率为15.3%。在倾向匹配分析中，去甲肾上腺素与住院死亡风险增加有关（OR，1.65；CI，1.46-1.86；P<.0001）。与去氧肾上腺素相比，去甲肾上腺素组也与较低的出院比率（HR，0.76；CI，0.65-0.84；P<.0001）和ICU出院（HR，0.68；CI，0.63-0.73；P<.0001）有关。在放置ICP监护仪的倾向匹配患者的亚组分析中，观察到与整个组相似的趋势。与去氧肾上腺素相比，暴露于去甲肾上腺素与住院死亡率增加（OR,1.58；CI,1.08-2.33；P<.0187)和ICU出院HR降低（HR,0.79；CI,0.64-0.97；P<.023)有关。敏感性分析的结果证明了稳定的风险估计。

▲ 表格

总  结

CONCLUSION

在STBI危重患者中的治疗中早期静脉使用血管加压药是常见的，并且在过去十年中有所增加。在倾向性匹配分析中，与去氧肾上腺素相比，去甲肾上腺素与住院死亡率风险增加相关。鉴于血管加压药使用的广泛差异和可能的疗效差异，本研究分析表明需要进行进一步随机对照试验，以更好地告知STBI患者血管加压药的选择。

原始文献：

Toro C, Ohnuma T, Komisarow J, Vavilala MS, Laskowitz DT, James ML, et al. Early Vasopressor Utilization Strategies and Outcomes in Critically Ill Patients With Severe Traumatic Brain Injury. Anesth Analg 2022; 135(6): 1245-1252.

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编辑：MiLu.米鹭

校对：Michel.米萱

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