十年狂奔：中国免疫肿瘤学的得与失

导语

过去十年，各种肿瘤新兴疗法不断涌现，尤其是以肿瘤免疫疗法，一度在同一时间诞生两款相同类别的药物同时进入全球销量TOP10目录（即K药和O药），这在制药历史上是少见的。免疫治疗不仅在全球掀起了一场新的治疗革命，同样在中国也吸引了一大批追随者，某种意义上讲，尤其是免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）似乎成了中国这轮创新药高速发展里最具代表意义得产品。

但在中国正因为快速和从零到一这两个客观因素，我们可以看到中国的免疫治疗领域仍存在一些问题，比如同质化太强，比如缺少全球化的数据，包括如何去赢得全球监管方的信任等等。这给中国的肿瘤免疫疗法、乃至整个生物医药高质量的发展带来了一些挑战。

不过令人欣慰的是，即使是一个不成熟的生长过程，中国在这场免疫疗法的军备竞赛中，仍取得不少佳绩，最典型的莫过于中国的IO疗法能在国际舞台上不断发声。并且，近两年，有越来越多的中国制药公司，成功的将产品授权给海外制药巨头。

本文由Pharma Intelligence旗下Citeline的顾问James Drew撰写，采用了Citeline领先行业的数据集，例如Biomedtracker和Pharmaprojects。

下为正文：

在过去十年，免疫肿瘤学疗法得到了前所未有的发展，免疫检查点抑制剂（ICI）（例如PD-(L)1抗体疗法）的成功从中起到了推动作用。根据Cowen Research提供的数据，仅ICI市场的市值在2021年就达到了340亿美元，占肿瘤市场总市值的20%，预计到2027年将达到640亿美元。中国IO在其中起到了重要的作用，已成为快速发展而成熟的生态体系。

中国IO虽然起步较晚，但已发展成为IO领域的关键力量，见图1。在IO发展的最初几年，美国的试验数量遥遥领先于中国，2016年启动的IO试验数量更是达到了中国的五倍（384 vs 84）。

然而，2017年之后美国的IO试验数量趋于稳定，但中国在该领域近乎指数式的增长却彻底扭转了局面。转折点出现在2020年，中国启动的IO试验数量首次超过了美国（650 vs 473）。去年这种差异持续扩大，中国启动的IO试验数量接近美国的两倍（877 vs 466）。

中国IO试验数量的增长得益于中国国内医药开发领域的快速发展。在2015年至2020年的五年期间，中国国内生物技术公司申办的临床试验启动比例由34%增至82%。

鉴于国外申办方在该地区的参与在同一期间也同样呈增长趋势，这样的增幅确实令人感到惊讶（2015年：25项试验，2020年：115项试验）。相比之下，过去十年间美国国内申办方的活动则保持相对稳定的增长比例，约为50%。

-01-支持国内企业发展

是什么因素推动了这样的快速增长？

其中一个关键因素是中国的领导层意识到了肿瘤治疗对国民健康的重要性。癌症已成为中国医疗体系的一个沉重负担，在政府制定的2019–2030年健康中国行动计划中，肿瘤是五个重点攻克的疾病类型之一。

同时中国的癌症情况比较特殊，与美国和欧盟市场相比，中国的胃癌、食道癌、鼻咽癌比例明显偏高。针对这种情况，中国政府决定支持国内行业发展，以满足人民的特定需求。

为解决这一挑战，中国全力支持国内生物技术生态体系的发展。在监管方面，国家药品监督管理局（NMPA）于2015年引入了包括突破疗法（BT）和优先审批（PR）认定在内的快速审批通道计划，旨在加快审批期限，减少与美国和欧盟等国的差异。扩大生物制药行业的融资渠道（即香港资本市场向未盈利公司开放）等金融改革措施也促进了该领域的投资。  

虽然这些措施是为普遍鼓励和刺激制药行业研发而采取的，但却被IO行业有效地利用，见图2。到目前为止，IO疗法获准的加快认定占所有认定的三分之一，其中BT和PR认定约各占一半。我们的分析显示，有五分之一获批IO疗法的获批适应症采用的是快速审批通道计划，说明这些认定已进入批准程序。

根据一项近期研究的结果，虽然这些认定带来的影响有时难以确定，但PR认定药物的NDA审批时间更短（14.4 个月 vs 22.1 个月）。

-02-大而不强

尽管取得了不错的增长，但中国的IO市场仍有发展空间，见图3。经分析2022年启动的IO试验显示，虽然中国启动的试验比美国多了约37%（548 vs 401），但实际上美国开展研究的独有药品和靶点数量却更高。通过比较每种作用机制（MoA）的试验数量，我们发现中国每种MoA的试验数量约是美国的两倍（7.7 vs 4.2）。

这说明，尽管中国的试验数量快速增长，但中国研究基数的深度与更成熟的生态体系相比尚不匹配。

从主要靶点的新试验比例可以非常明显地看出中国IO市场临床试验活动的相对同质性，见图4。2022年，半数以上启动的试验为靶向成熟的PD-(L)1轴（68.3%）的药物。其他靶向CTLA-4、TIGIT、LAG-3的检查点抑制剂占新启动试验总数的5%或更低。相比之下，PD-(L)1试验在美国新启动试验中的占比要小得多（41.2%），而CTLA-4（5.6%）、CD3E（5.6%）、CD20（4.3%）试验所占的比例更高。

广度超过深度同样导致IO领域获批药物市场变得极度拥挤。在中国获批的14款PD-(L)1抗体中，有9款是本土研发的。目前仍然不断有新的竞争者抢夺市场份额，许多公司正在开发较冷门的适应症治疗药物，扩大药物的治疗范围，争相加入中国国家报销药物名单（NRDL）。但是，如果这种重复性研发的局面不能改变，不能开发真正的新型疗法，研发活动进入停滞期似乎已不可避免。

目前已经开始出现这种改变。IO组合疗法就是一个非常明显的例子，申办方一方面可以利用现有的药物，另一方面可以在市场中推出新药物。

今年早些时候康方生物的PD-1/CTLA-4双特异性抗体cadonilimab获批就充分说明中国生物制药公司完全能够开发出世界领先的创新药物。包括百济神州和上海君实生物医药科技股份有限公司在内的中国公司正在积极开拓TIGIT/PD-(L)1组合市场，谁在这个领域占据领先优势，谁将迎来新的转机。 

今后五到十年内，中国的IO开发将步入一个的新的阶段，中国将从追随者转变为新型IO疗法的创新者。为了实现这一目标，中国公司需要：

提高准入能力 – 利用中国庞大的患者群体，可以开展更多大规模试验，以正确评估疗法的有效性。特别是新标准治疗方案（SOC）的确定需要开展不同IO疗法的对比药物试验

管线多样化 – 为了能够成为IO疗法创新的领导者，中国生物制药公司需要加大对新一代免疫检查点抑制剂、其他IO靶点、新型IO/IO组合的投入

取得国外监管机构的信任 - 中国制药公司的IO产品要想打入国际市场，就要积极地与其他监管机构沟通，证明国内试验结果的适用性与可靠性。对此融入多地区临床试验（MRCT）网络与国内持续严格监管将变得非常重要

-03-国际合作

中国IO市场从一开始就受到跨国制药公司（MNPC）的青睐，对此从最初几年非国产IO药物的盛行就可以看出，见下图：

随着中国国内制药生态体系的发展，MNPC向国际市场转让IO产品许可权的兴趣也日益浓厚。在ICI领域，中国生物技术公司与跨国制药公司之间超过1亿美元的许可权转让交易已经达到九笔（图5）。

值得一提的是，ICI疗法以外的交易同样非常活跃，其中Janssen Pharmaceuticals Inc.与传奇生物技术公司于2017年就靶向BCMA的CAR-T产品LCAR-B38M达成的交易成交额达17亿美元。

很明显MNPC仍然十分看重这种方式。2015年，Eli Lilly and Company（礼来公司) 率先与信达生物就sintilimab商业化达成合作关系。但是，在过去两年间，五项价值超过10亿美元的交易中有四项处于停滞状态。百济神州成为主要受益者，与Novartis Ag（诺华）就tislelizumab（抗PD-1）和ociperlimab（抗TIGIT）达成了价值超过50亿美元的交易。

虽然2011年刚刚成立，但百济神州已走在中国IO开发的最前沿，并放手开拓全球市场。2019年，该公司成为第一个打入美国市场的中国公司，并推出了BTK抑制剂Brukinsa。  目前该公司计划在不远的将来复制这种成功，将其IO产品打入美国市场。

从战略角度看，这些交易的逻辑是非常清晰的。MNPC将与中国公司的安排视为同步启动IO管线与融入中国生态体系的办法。从百济神州这样的公司角度来看，这样做的动力甚至会更大。

从许多方面来讲，FDA对中国公司的陌生程度丝毫不亚于NMPA对国际制药公司的陌生程度，因此本地支持对药品上市申请显得弥足珍贵。进入美国市场还可以获得重要的收益流，用来支持国内的创新研发项目。这些安排的成功有可能决定着中国生物制药公司能否快速达到Novartis和Merck & Co., Inc.等的高度。

-04-监管问题

按照Robert Burns的说法，制药公司CEO和生物技术公司的计划即使再完善也难免遇到意外情况。在今年早些时候，FDA的决定就给那些希望中国开发的IO疗法顺利进入美国市场的公司泼了一盆冷水。Covid大流行与中国当局采取的严格应对措施也导致审批过程中的现场检查发生延误。最后，环境不稳定继续令投资者信心产生动摇，从而影响了公司的净利润。 

二月份，FDA的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）根据14-1的投票结果判定，仅凭在中国开展的ORIENT-11关键3期试验结果，无法批准Eli Lily/信达生物的PD-1抗体sintilimab。该机构特别强调需要开展MRCT，并采用美国标准治疗对照组和总生存期终点。Novartis/百济神州决定暂停二线非小细胞肺癌治疗药物tislelizumab的BLA（生物制剂许可申请）申请就是对此项要求做出的直接反应，在今年夏天举行的一次投资者见面会上，Novartis公司CEO Vas Narasimhan表示，“FDA现在已非常明确，任何提出申请的研究都必须是全球性的研究”。 

如果仔细查看在中国获批的购买美国/欧盟公司许可权的ICI疗法的关键性试验数据，就可以发现，这些疗法要为美国患者所用还有很长的路要走，见图6。我们的分析显示，只有三分之一的关键性试验有总生存期终点，而MRCT则不到五分之一。如果合并考虑，只有12%的试验满足这些总体要求，于是产生了这样的问题，即在中国获批所用的大部分数据用来向FDA申请是否有效。

正如我们以前所强调的，中国生物技术公司要想在亚洲以外的市场产生长远影响，有必要向大规模多地区临床试验的方向转变。

有证据表明这些问题正在得到解决。在近期举行的ESMO 2022大会上，中国申办方展示了多项关键性III期试验结果，此举似乎是认可了FDA目前所持立场。

随着恒瑞医药的camrelizuma与百济神州的tislelizumab一线疗法（目前采用的一线标准治疗药物为sorafenib）阳性结果的公布，肝细胞癌（HCC）市场开始升温。

FDA同时暗示，将对美国国内未满足需求大的适应症疗法采取灵活的态度。Coherus BioSciences, Inc.的toripalimab与百济神州的tislelizumab可能满足这项要求，这两款药物都在中国获批用于治疗鼻咽癌，而美国对于该适应症尚无治疗选项。

Coherus与百济神州因为检查延误而妨碍了FDA的批准决定。百济神州/Novartis的tislelizumab治疗食道癌的申请因美国检查人员受旅行限制而暂停审批。Coherus/上海君实生物制药有限公司的toripalimab早在二月份就收到了FDA的完整回复函（CRL），要求修改“质量流程”。虽然申办方迅速解决了提出的问题，但由于现场检查可能发生延误，他们重新提交的申请需要等待六个月的决定期。尽管申办方反映走出国内市场非常困难，但普遍表示目前的困难只是暂时的，并不是失败的征兆。

-05-要点总结

中国的IO行业在过去十年间发生了深刻的变化。尽管起步较晚，但却迅速赶上了较发达地区。果敢的国家投资战略与MNPC的不断整合和参与成为两大推动因素。

展望未来，中国需要进一步融入国际试验网络，同时需要监管机构的持续支持。从公司角度来看，生物创新可以帮助中国生物制药行业由创新IO疗法的跟跑者转变为全球领跑者。

本文由Pharma Intelligence旗下Citeline的顾问James Drew撰写，采用了Citeline领先行业的数据集，例如Biomedtracker和Pharmaprojects。

本文中的数据来自业界最值得信赖的药物开发数据库 Pharmaprojects。该数据库 40 多年来一直覆盖全球市场的医药研发。

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