【醉智汇第二十八期·精粹】黄河教授《肿瘤手术患者自体输血进展》

知识讲座

肿瘤手术患者术中自体血回输进展

肿瘤（手术〕患者对血制品需求升高

1.恶性肿瘤患者贫血发生率达50%以上；

2.对于恶性肿瘤患者，贫血不仅会引起头晕、乏力、疲劳等临床症状,降低患者的生活质量，还可能引起术后感染、肿瘤复发、器官功能衰竭等并发症；

3.恶性肿瘤患者贫血的发生可刺激血管新生因子表达上调，促进肿瘤的生长，同时机体组织的缺氧状态还降低化疗药物的疗效及放射线敏感性，增强肿瘤细胞对化疗药物的耐受力及对放疗抗拒，导致预后不良。

异体输血 （ABT）的危害

1.输血反应：发热，过敏，溶血等；

2.输血引发的感染：HIV，肝炎，梅毒等；

3.输血引发的免疫抑制；

4.术中血液管理不当引起凝血障碍；

5.增加住院期间不良事件，近期或远期死亡率；

6.其他不良反应如：非溶血性输血发热反应 (NIFTR)、输血相关性移植物抗宿主病 (TA-GVHD)、血小板输注无效、病毒感染等。

肿瘤患者异体输血相关临床研究

1.BORROWS122例结、直肠癌未输血组5年无复发存活率84%，输血组51%；

2.BLUMBEGG197例乙状结肠肿瘤直接死于肿瘤者，未输血组9%，输血组43%；

3.TARTTER169例乳腺癌围术期未输血组5年无瘤生存率65%，输血组51%；

4.KELLER352例小细胞肺癌肺切除术，二次以上输血、肺部分切除和下肺切除伴输血者死亡率明显增加；

5.TARTT165例I期肺癌，未输血者5年无瘤生存率76%，输血者62%；

6.SHIBA75例肝细胞癌，术中术后使用血液制品，8年生存率明显降低；

7.ROSENBERG 四肢高分化软组织肉瘤，输血与否是影响5年生存率独立高后因素，输得越多，预后越差；

8.胡谱绵538例II期胃癌，围术期手术未输血组，3年和5年生存率81.6%、58.7%；输血组46.5%、41.8%；生存期与输血量成反比。

肿瘤患者异体输血相关基础研究

1.CLARK、TARIN：两类小鼠同种异体输血后接种肿瘤细胞；两组瘤体生长速度无差异，输血组自发性转移明显高于未输血组；

2.HAFFEJEE：乳腺癌手术早期复发患者血清免疫抑制物明显升高，输血后患者同样增加免疫抑制物。

国术期异体输血与肿瘤复发的关系

1.围手术期输血可能导致肿瘤免疫逃逸，从而使肿瘤复发转移。肿瘤细胞可通过多种途径逃避机体免疫系统的监视，包括树突状细胞抗原递呈能力的下降、T细胞应答能力下降或缺失、免疫抑制因子、对肿瘤细胞的免疫选择等；

2.异体输血抑制宿主全身免疫系统，降低了对各种抗原攻击的免疫应答，产生了非特异性免疫抑制，使T细胞和自然杀伤细胞减少，并产生抗体；

3.围手术期给予异体输血后，NK细胞活性下降近50%，细胞数也明显降低。

自体血回输在肿瘤手术中有应用的需求

1.肿瘤手术占全国外科用血量的30%；

2.异体输血产生的免疫抑制，可能增加肿瘤复发、感染；

3.肿瘤手术患者应更严格控制异体血输血指证；

4.避免或减少异体输血相关的并发症，包括传染因子的传播、过敏反应等；

5.稀有血型患者；

6.宗教信仰，排斥异体输血。

自体血回输技术在手术中的使用

肿瘤患者使用自体输血发展史

•1975年YAW等发表了一篇完成IOCS肺癌全肺切除术患者，但其不幸4周后去世，他们推测回输含有肿瘤细胞的白体血加速了患者的死亡；

•1986年美国医学会发布 《Autologous Blood Transfusions》将肿瘤手术列为禁忌症；

•1995年-2007年之间开展的膀胱癌根治术，宫颈癌患者子宫切除加盆腔淋巴清扫术，口咽或喉部整块肿瘤切除，颈部切除术(鳞状细胞癌）等，几百例患者术中使用IOCS，表明IOCS并与肿瘤复发或转移无是著关联，不增加肿瘤播散或死亡风险；

•2008年-2011年之间开展的约上百例妇科恶性肿瘤及胃肠道恶性肿瘤术中使用LDF联合IOCS技术，证明LDF滤器可以滤除肿瘤患者回收血中的肿瘤细胞；

•2008年“英国国家卫生与临床优化研宄所 (NICE)己批准在前列腺癌根治术及根治性膀胱癌切除术中可以联合LDF使用IOCS技术；

•2010年美国血库协会AABB发布的 《Guidelines for Blood Recovery and Reinfusion in Surgery andTrauma》 将肿瘤手术定义为相对禁忌症；

•2018年英国麻醉协会发布的 KAssociation of Anaesthetists guidelines: cell salvage for perioperative bloodconservation》指出肿瘤患者使用IOCS需取得知情同意，而非禁忌症；

•2022年我国发布的《围手术期患者血液管理指南》提出由医院评估风险后开展IOCS。

硏究探索的总结

1.围术期自体血回输 （IOCS）不会导致肿瘤转移或扩散；

2.IOCS与异体输血相比不会提高术后癌症复发率；

3.IOCS与异体输血相比不会降低术后无复发总生存期；

4.IOCS的应用大大减少了异体血的输注量。

围术期自体血回输不增加复发

和转移风险的可能原因

1. 自体血回输系统滤过后血中55%-76%的肿瘤细胞被滤除，残留的肿瘤细胞中有62%有致死性损伤，其余也存在形态学损伤，即肿瘤术中回收血可能存在肿瘤细胞污染，但不一定会引起肿瘤的复发和播散；

2. 肿瘤手术失血量较多，异体血可抑制NK细胞、细胞毒T细胞以及激活T抑制细胞，从而增加肿瘤的复发率，IOCS可以降低此风险；

3.大多数肿瘤患者的血液循环中本来就含有一定数量的肿瘤细胞，如原发性肾癌患者每天向肾静脉中释放的肿瘤细胞约3700万个，因此很难区分导致转移的是回输血液中的肿瘤细胞还是本来存在于循环中的肿瘤细胞。

肿瘤转移的多阶梯瀑布过程

肿瘤细胞发生转移是非常复杂的过程

1.转移性病变伴随血管网络的发展和宿主免疫应答的规避。也需要对控制这些肿瘤细胞生长的器官特异性因子作出反应；

2.一旦肿瘤细胞在外渗后侵入宿主基质，存活肿瘤细胞才能建立和表达适当的细胞表面受体以形成临床上可检测的转移灶；

3.组织器官的微环境差异及抑制器官的作用。导致一些器官比其他器官更能支持肿瘤的生长；

4.形成转移灶的两点要素：“Seed and soil” 假说：Seed：转移细胞，祖细胞，启动细胞，胂瘤干细胞；Soil:宿主，基质，生态位，器官微环境。

如何证明自体输血安全性

自体血回输安全性分析

在转移性脊柱肿瘤手术中使用自体血回收，可以降低肿瘤细胞回输的潜在风险。

研究背景

•脊柱是继肺部和肝脏之后，容易发生肿瘤转移的部位；

•肿瘤细胞从原发部位侵入外周血管，这部分肿瘤细胞即循环肿瘤细胞 (CTC)，存在于所有的转移性肿瘤；

•转移性脊柱肿瘤手术术中出血量较大，约2180nl，甚至更高达5000ml；

•异体输血仍是金标准，但存在异体输血风险，即便研究证实联合使用LDF，自体血回收更加安全，但对于肿瘤细胞回输的风险，医师仍然担心；

•本研究目的：验证假设（通过手术吸引器和自体血回收机的肿瘤细胞，通过离心和滤过，不论被清除或留下，都会由于潜在的损伤而失去侵袭细胞膜的能力。因此自体回收血中残留的肿瘤细胞会失去存活能力，即便没有LDF，也不存在再输入风险）。

硏究方法

•前瞻性研究，纳入年龄＞18岁的转移性脊柱肿瘤手术患者（原发癌部位包括肺、乳腺、前列腺、肾、结直肠、子宫、肝脏等）；

•排除标准：孕产妇、无法明确原发癌部位患者、精神异常患者；

•样本收集：自体血回收机（CSE） 回收手术中丢失的血液，肝素抗凝 (30000U肝素溶解于1L生理盐水）；

•确保回收血液的安全，最后用LDF滤过回收的血液。

收集5个时间点的血液

StageA：麻醉诱导后，采集静脉血；

StageB：手术医师即将行手术前，采集静脉血；

StageC：自体血回收前，手术部位出血时采集；

StageD：LDF前，经过IOCS处理的血液；

StageE：经过IOCS+LDF处理的血液；

•每个阶段采集5ml， EDTA抗凝，4°C保存，送实验室进行细胞培养 (microwell-based culture)；

•为保证细胞活性，血液采集10小时应完成细胞培养。

评估肿瘤细胞活性

1.在以上五个时间点分别收集血样，使用基于微孔的培养方法，以扩增CTC；

2.另外，细胞培养后，评估CK+/CD45-的比例，以识別是否存在CTC簇；

3.CK是一种上皮标志物，用于识别来源于上皮肿瘤的癌细胞；

4.CD45是一种白细胞标记物，Hoechst染料用于标记细胞核；

5.目前CTC定义的标准是：CK+/CD45-/Hoechst+，并且核/质比率较高；

6.细胞培养后进行免疫荧光染色进行识别和评估。

结论

•将IOCS和IOCS-LDF处理后的血液经过细胞培养，研究未发现循环肿瘤细胞；

•说明经IOCS或IOCS-LDF处理后，肿瘤细胞已经失去活性；

•研究证实了经过IOCS或IOCS-LDF处理后，胂瘤细胞失去转移活性，使得在转移性脊柱肿瘤手术中使用自体血回输更加安全。

回收的血液输注给患者，并评估结果

•自体血回输并未增加转移的风险。

•通过洗涤的肿瘤细胞形态上发生改变导致其失去了转移的能力。

•充分的证据表明其用于包括胃肠道、妇科、肝胆和泌尿手术的安全性。

•接受自体血回输的患者需要的异体输血显着减少。

•接受自体血回输的患者的存活与疾病进展与末接受自体血回输的患者保持可比性。

•接受自体血回输的患者复发率较低或相似。

•接受自体血回输的肿瘤手术患者有更长的无癌生存期。

1.对使用IOCS的担忧是没有根据的；

2.回收的血液要么没有肿癌细胞，要么有，但这此数字远远低于患者循环中的CTC；

3.回收血中肿瘤细胞的转移能力远低于患者血液中CTC的转移能力。这归因于洗涤过程；

4.与在患者血液中发现的CTC相比，经历回收过程的血液中的肿瘤细胞的疾病进展或转移风险程度显着隆低。

 
使用的三点建议

1.在进行肿瘤根治手术时为了避免因暴露肿瘤组织而造成的扩散，应当在离肿尽可能远的地方切除或离断。当肿瘤组织暴露或发生破裂播散时必须立即终止回收；

2.回收的血液通过LDF过滤后回输给患者；

3.保持400mL血液/LDF的过滤容量，必要时增加和更换LDF。

哪些类型肿瘤术中可以使用IOCS？

目前证据主要来自于MATA分析，涉及转移性脊柱肿瘤手术、肺癌、泌尿肿瘤、 胃肠肿瘤、肝胆肿瘤、妇科肿瘤手术。

哪些情况将进一步推动肿瘤术中使用自体血回输

1.手术量增长，血制品进一步稀缺；

2.更多指南、共识的推荐；

3.更多高证据等级临床研究的开展，例如前瞻性随机对照研究、前瞻性临床再输注研究，进一步全面证实使用的安全性。

总结

1.相较异体输血，肿瘤术中自体血回输利大于弊；

2.IOCS联合LDF，提高术中使用安全性；

3.脊柱肿瘤、肺癌、泌尿肿瘤、胃肠肿瘤、肝胆肿瘤、妇科肿瘤开展IOCS。

讨论环节

余泽波教授：自体血输出是非常重要的一个发展方向。1.血液紧缺是长期状态；2.输血存在发热过敏、溶血反应、血液输错等不良反应；3.异体血的输注可抑制肿瘤的复发；这些因素决定了围术期患者血液管理的必要性，面对肿瘤患者在术前50%以上可能存在贫血症状，需要我们尽可能避免液体的输注，通过内科的积极治疗，让患者自身能够造血，就会解决患者术前贫血的问题。对于术中的肿瘤患者，进行自体血回输，尽量避免异体血的输出。所有的手术患者自体输血率是一个明确的指标。针对肿瘤患者，1.原发性肿瘤患者，早期的血液循环中已普遍存在肿瘤细胞；2.肿瘤细胞的数量最主要的因素是手术因素，如肿瘤手术切除可致外周血肿，肿瘤细胞的浓度明显升高；3.肿瘤细胞的存活需要极其严格的环节；4.联合使用白细胞氯气，过滤掉大部分的肿瘤细胞；5.用伽马射线进行自体血辐照，降低其活性。未来可以考虑联合全国的多家中心，申报新技术和大型临床试验开展相关的工作，收集质量更高的临床数据，进一步推进患者自体输血的研究。

彭丽桦教授：从麻醉医学的角度，尤其是恶性肿瘤，患者在输注了规范收纳、洗涤、进行白细胞滤过后的自体血，对于患者术后远期的生存，肿瘤的复发以及生活质量和术后的住院的延长并没有显著的影响。对于肿瘤患者自体输血时一定要谨慎。对于肝胆恶性肿瘤的患者，在肿瘤生长情况不好时需要联合外科医生建立气腹。对于原发性肝癌的患者进行肝移植的肿瘤切除，进行自体血液回收，再进行输注，对于术后康复会有更好的影响。在进行肿瘤患者自体血液回收时，麻醉科医生需要掌握的一个技术。在提高自体血液回收的血液质量，需要增加氯气进行及时的更换，能够最大限度的保证肿瘤细胞更少，提高回收的血液质量。患者处于失血情况时，需要及时关注红细胞的补充、凝血功能状态的纠正。合理的使用药物可以促进凝血因子的活性，同时有利于肿瘤患者的术后失血的状态的改变。关于围术期患者的血液管理，需要分为三个部分：1.必须掌握恶性肿瘤或非恶性肿瘤患者自体血液回输技术；2.必须掌握异体血回输阈值和异体输血的相关并发症的处理；3.在围术期内关注铁剂，维生素的使用，关注患者心肺功能的优化和营养状态的纠正，提高免疫功能，减少肿瘤转移复发的可能性，促进术后康复。4.分手术类型，分患者情况，多科室联合诊断；5.做充分的准备，提升血液回收的质量。

毛伟教授：自体输血在临床上热度很高，因为血站工作不充分导致临床血液的供应不足且临床输血中风险较高。长期的研究表明，异体血可能会导致人体免疫抑制，从而可能会增加肿瘤的复发率。对于肿瘤细胞清除率，需要我们研究进行吸附式的过滤，可能会减少肿瘤细胞的数量，避免肿瘤细胞的重新输入。对于自体血和孕体血对肿瘤转移的扩散的具体情况还需要大家继续研究，希望能得到准备的结论。在未来，不影响机体自身免疫的情况下，通过输血来调控，从而改变内环境，影响机体免疫。

王利教授：对于肿瘤患者的自体血回输，最重要的就是血液净化。由于不同肿瘤的生物学特性不一，临床医生可根据肿瘤的分期、类型，是否容易进入血液等方面对肿瘤细胞进行检测和评估。对于肿瘤细胞的含量非常低的患者可以进行自体移植，其疗效也会更好。

会议总结

肿瘤患者术中自体输血具有临床需求和临床意义，它的安全性也需要用更多临床实践来证明，各位专家也为大家带来了多种有效的方法以及未来需要攻克的方向。非常感谢各位教授带来精彩的学术讨论，感谢各位麻醉同道的线上陪伴和互动，本次大会圆满落幕。

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