王葵教授：转化时代的肝癌外科治疗

肝细胞癌（HCC）的根治及获得长期生存主要以手术切除为主，但我国大多数肝癌病人在初诊时已属于中晚期（CNLC-Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期），比例高达70%～80%，中位生存期为2年左右[1,2]，因此，为该类患者尽可能争取根治机会意义重大。源于降期治疗的升级，转化治疗应运而生。转化治疗将系统与局部治疗进行不同模式的联合，提高了HCC转化后治疗的成功率。然而，由于发展时间尚短，诸多问题有待继续深入探索，包括转化治疗方案的时机、效果评价及患者的管理等。

近日，在第三届肝病多学科全程管理学术研讨会上，海军军医大学第三附属医院肝外二科主任王葵教授对肝癌转化治疗发表了自己的体会，内容分别从肝癌的转化治疗概述、临床研究进展及外科治疗策略三方面进行阐述。肝胆相照小编特将精华内容整理成文，以飨读者。

一、转化治疗概述

1、转化治疗

转化治疗最先于1996年由Bismush等首先提出，以奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙三药联合的方案，为330例初始不可切除的结直肠癌肝转移患者进行转化治疗，转化为可切除病人的比例达到16%，5年生存率达40%。针对适合转化治疗的病人，通过使用包括联合化疗、靶向治疗、介入、射频消融、放射治疗等多种治疗措施，以期获得手术切除的机会。

2、肝癌转化治疗研究进展

肝癌转化治疗在2021年形成了《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》，不论是转化治疗也好，还是新辅助治疗也罢，目的都是为了外科治疗能够提高患者5年OS。有研究报道：HCC经TACE或核素内放射治疗、外放射治疗后肿瘤缩小、降期，继而获得切除；经过转化切除的患者，其术后5年生存率可达50%-60%，与早期肝癌切除后的生存相当   [3]   。此外还有研究报道：不能切除的大肝癌经“缩小疗法”再次行二期切除，肝动脉结扎、栓塞、药物微球栓塞化疗、全埋入式微泵肝动脉灌注化疗等，88例患者经过治疗后，22例患者可进行二期切除，手术切除率25%，术后5年生存率66.6%[4]   。上述研究表明：中晚期患者转化切除后5年生存率可达50%以上。

3、HCC为何以及如何转化

1）一项回顾性分析65例TACE后缩小的HCC的肝切除结果显示：84.7%的手术标本中可见残留癌区，肿瘤坏死范围为40%-100%；65例患者的1、3和5年生存率分别为80%、65%和56%。TACE治疗可为那些最初判断为不可切除HCC的患者提供肿瘤切除的机会，当肿瘤缩小至可切除时，即使AFP水平恢复正常，也应进行肝脏切除。 

2）不可切除HCC介入降期后，挽救性手术仅对血管侵犯或PR患者有生存获益，对介入治疗CR患者无生存获益。

3）TACE为初始不可切除肝癌患者创造手术机会和生存获益。一项回顾性分析831例首次接受TACE治疗的不可切除HCC患者，纳入其中82例经TACE治疗后获得缓解的患者，分别接受挽救性手术或继续保守治疗，手术切除组较继续保守治疗组有更长的生存期（49个月 vs 31个月，P=0.027），且显著提高5年生存率（26% vs 10%）。另一项回顾性研究，纳入83例初始不可切除HCC患者，其中TACE+HAIC 41例，单纯TACE 42例，纳入患者中肿瘤直径≥10cm的患者占56.1%，TACE联合HAIC方案的转化率高于单纯TACE治疗（48.8% vs 9.5%，P＜0.001）。

4）HAIC治疗使HCC患者获得了转化切除或局部治疗的机会。 ①一项回顾性研究纳入412例晚期HCC患者分别接受索拉非尼和HAIC治疗，HAIC治疗的ORR较索拉非尼具有明显优势（47.8% vs 9.1%，P＜0.01），HAIC治疗组中26.1%的病人实现了降期，有机会接受局部治疗。 ②一项随机、开放标签试验，纳入247例合并门静脉侵犯的HCC患者，随机接受HAIC+索拉非尼治疗与索拉非尼单药治疗。联合治疗组的总有效率显著优于索拉非尼单药治疗。联合治疗组有12.8%的病人在治疗后降期，并接受根治性手术切除，其中3例病人获得了病理学完全缓解。  

5）放疗联合HAIC治疗可能会获得更高的转化率。BCLC-C期患者采用放疗联合HAIC的方法，切除转化率为10.7%（68/637），肝移植转化率2.5%（16/637）；手术与非手术的病人的中位生存期分别为103.8个月 vs 11.4个月（P＜0.001）；放疗剂量≥72Gy组的病人转化率和生存率更高。 

6）剩余肝脏体积不足的患者可采用ALPPS和门静脉栓塞术。门静脉栓塞术已在临床长期使用，其转化成功率为60%-80%，并发症发生率为10%-20%。与门静脉栓塞术联合TACE相比，ALPPS具有更高的转化切除效率（95%-100%）和长期生存率，但同时具有更高的围手术期并发症发生率。 

7）肝功能不佳的肝癌患者应积极接受抗病毒和护肝治疗。 ①HBV相关肝癌病人若术前HBV-DNA阳性，无论血清转氨酶水平是否升高，建议先予抗病毒及保肝治疗，待肝功能好转后方可手术切除，以提高手术安全性并减少肿瘤复发率。 ②对于HBV-DNA较高（即＞2000IU/ml）的病人，建议谨慎使用包含免疫检查点抑制剂的转化治疗方案并应纳入临床试验的管理，以探索高病毒载量病人接受这类治疗的安全性。 ③对于HBV-DNA＜2000IU/ml的病人，也应全程接受抗病毒药物治疗，并监控HBV-DNA水平。 ④对于HBV相关的HCC病人，肝癌转化术后建议长期口服抗病毒药物。 ⑤对于HCV相关的HCC病人，转化术后常规监测HCV-RNA。整个治疗过程中，严密监测肝功能，根据肝功能异常程度，合理使用保肝药物。   8）目前靶免/双免III期研究ORR在25%左右，转化治疗如何突破？

TKI/IO+IO+局部方案应用于转化治疗，初始结果喜人，或可成为转化治疗突破点。

二、临床研究进展

1、PD-1/L1抑制剂与其他方案联合

具有潜在协同作用

1）免疫检查点抑制剂与其他疗法联合能驱动免疫细胞渗入“冷”肿瘤，将其转化为“热”肿瘤并提高疗效。这种协同作用可能涉及多种机制，包括：血管正常化（改善药物递送和免疫浸润）、激活多种抗肿瘤免疫细胞亚群、抑制具有促进肿瘤活性的免疫细胞等。

2）免疫与多种治疗手段的联合，可以有效提高HCC一线治疗的疗效，但同时增加后续治疗选择的复杂性。替雷利珠单抗具有持久应答的特征，是否在联合治疗中发挥更加优异的表现，值得进一步的探索。 

2、TACE联合仑伐替尼及抗PD1抗体

治疗不可切除HCC

靶向治疗联合免疫治疗的疗效预测研究显示：

①阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在CD8 T细胞富集的患者中，相对于索拉非尼单药，能够明显改善患者预后。 ②贝伐珠单抗能通过靶向VEGF介导的血管生存，Treg增殖和髓细胞炎症来增强抗肿瘤免疫和增强抗PD-L1免疫治疗。   TACE联合仑伐替尼及抗PD1抗体对不可切除的HCC的转化研究（真实世界）：TACE+仑伐替尼+特瑞普利单抗组获得了更好的治疗反应和转化率，两组的EFS和OS未取得统计学差异。

三、外科治疗策略

肝癌患者的获益，得益于肿瘤的控制、肝功能的维持、生活品质提升以及药物副作用的管理。 

免疫+抗血管生成+TACE

具有潜在协同作用

1）TACE后的肿瘤缺氧微环境：TACE治疗后，肿瘤细胞暴露于极度缺氧甚至无氧环境中，导致缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）上调。HIF-1α增加反过来导致血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）的表达上调。 2）残余存活癌组织中存在较为丰富的新生血管和VEGF表达，这可能是TACE治疗后残余HCC组织存活的重要原因。

3）局部治疗的免疫学效应。TACE对HCC微环境的影响：诱导免疫原性细胞死亡（ICD），导致释放各种肿瘤抗原以及“危险信号”，TACE治疗对肿瘤免疫微环境具有正向调节作用，如CD4/CD8↑、Th17↑、T-regs↓、IL-22↑。

目前进行一项III期、开放、随机的前瞻性研究：TACE+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比单纯TACE用于未治疗的HCC患者，旨在评估按需TACE治疗联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比单纯按需TACE在不可切除的HCC患者中的有效性和安全性。此外也在开展评估STRIDE（曲美木单抗+度伐利尤单抗）±仑伐替尼+TACE对比单独TACE在可栓塞HCC患者中的疗效和安全性。  新辅助免疫治疗可激活肿瘤免疫应答，缩小肿瘤，清除转移灶，它的独特优势在于：术前患者肿瘤体积大，新抗原多，免疫系统功能也相对完整，HCC免疫新辅助能够触发机体释放更多肿瘤抗原，激活更多数量和亚群的T细胞，充分激活免疫应答，术前缩小肿瘤；同时活化的T细胞通过血管和淋巴管到达并清除微转移灶，引发更大范围的抗肿瘤免疫反应。

HCC的全程管理策略（免疫联合治疗策略）

1、早期HCC

新辅助治疗+辅助治疗

新辅助治疗

PRIME+HCC：纳武利尤单抗+伊匹木单抗

NCT03867370：特瑞普利单抗单药或联合仑伐替尼

辅助治疗

Imbrave-505：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗

EMERALD-2：德瓦鲁单抗+贝伐珠单抗

2、中期HCC

局部治疗TACE/HAIC/RT等+ICIs

TACE+ICIs单药/联合治疗

1）CheckMate-74w：TACE+纳武利尤单抗±伊匹木单抗

2）EMERALD-1：TACE+德瓦鲁单抗+贝伐珠单抗

3）LEAP-012：TACE+仑伐替尼+帕博利珠单抗

4）IMMUTACE：TACE+纳武利尤单抗

3、晚期HCC

ICIs+抗VEGF单抗/ICIs+TKIs/ICIs+ICIs

1）一线治疗

IMbrave-150：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗

Orent-32：信迪利单抗+贝伐类似物

COSMIC-312：阿替利珠单抗+卡博替尼

CheckMate-90w：纳武利尤单抗+伊匹木单抗

HIMALAYA：曲美木单抗+度伐利尤单抗

2）二线治疗

IMbrave 251：阿替利珠单抗联合仑伐替尼治疗或仑伐替尼单药

GOING试验：瑞戈非尼+纳武利尤单抗

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[1] 孙惠川,谢青,荚卫东等.肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中国实用外科杂志,2021,41(06):618-632.DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2021.06.02.

[2] Kloeckner R，Galle PR，Bruix J，et al.Local and regional therapies for hepatocellular carcinoma［J］.Hepatology，2021，73（suppl）：137-149

[3] Tang ZY，et al. Word J Surg. 1995,19(G):784-789.

[4] 杨甲梅,吴孟超,陈汉,张晓华,周伟平,严以群,李波,姚晓平,吴伯文.中晚期肝癌外科综合治疗的基本模式[J].中华外科杂志,1996(09):26-28.

专家简介

 王葵 教授

海军军医大学第三附属医院(东方肝胆外科医院)

医学博士、教授、主任医师、博士生导师

海军军医大学第三附属医院肝外二科主任

中国抗癌协会肝癌专业委员会常委

上海市医学会普外科专科分会委员兼秘书、肝脏外科学组组长

CSCO放射介入专委会常委

上海市医师协会肿瘤科医师分会委员

上海市医师协会普外科医师分会委员

上海市抗癌协会肝胆肿瘤综合治疗委员会委员

国际肝胆胰协会(IHPBA)学术委员会官方委员

国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员

整理/肝胆相照  审阅/王葵教授  

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