疫苗前沿 | 带状疱疹疫苗对患有慢性病和免疫功能低下的高危成人的安全性和有效性

与一般人群相比，免疫衰老的老年人和因疾病或免疫抑制治疗而免疫功能低下 （IC） 的个体患带状疱疹 （HZ） 及其相关并发症的风险增加，这些并发症可能使人衰弱并危及生命。接种疫苗可以成为针对HZ的有效策略，研究表明，免疫功能低下个体的带状疱疹疫苗接种可以引发免疫反应并提供感染保护。

0 1 研究背景

老年人的免疫衰老和免疫功能低下（IC）个体的免疫力减弱，包括患有自身免疫性疾病（AIDs）、慢性躯体疾病或接受免疫抑制治疗的人，会增加水痘带状疱疹病毒再激活和HZ（带状疱疹）的风险。与一般人群相比，IC人群发生严重HZ并发症的风险更高，包括带状疱疹后遗神经痛，通常使人衰弱并需要住院治疗，或可能危及生命的皮肤和内脏水痘带状疱疹病毒播散。

建议对高危人群进行 HZ 的预防性和暴露后抗病毒治疗。由于疗效有限、治疗时间延长、潜在的药物毒性、病毒耐药性和药物间相互作用，这些疗法通常不是最佳的，这对于经常接受多药治疗的IC个体来说是一个特殊的问题。疫苗接种提供了一种预防性选择，可以克服与传统抗病毒预防相关的挑战，同时有可能提供更持久的HZ保护。

0 1 研究结果

在一般人群中，HZ发病率为∼4-7例/1，000人年，如果不接种疫苗，终生HZ风险为20-30%。HZ及相关并发症（包括带状疱疹后遗神经痛）的发病率随年龄增长而增加，80≥岁人群的发病率最高。

成人IC亚组中HZ的发病率

疫苗接种

疫苗接种试图恢复因衰老、疾病或IC状态而减弱的水痘带状疱疹病毒特异性CMI。一项研究显示，疫苗效力（VE）随年龄增长而下降，从50-59岁人群的70%降至70岁≥人群的38%。长期随访研究显示，在接种疫苗后7-10年，VE下降至21%。最常见的不良事件（AE）是注射部位反应、头痛和四肢疼痛。大多数不良事件为轻度，0.01%的受试者报告了严重的不良事件。然而，这些临床试验不包括IC个体。

一项对ZOE-50和ZOE-70研究的事后分析表明，RZV在肾脏疾病（87%）、呼吸系统疾病（85%）和糖尿病（91%）等慢性疾病患者中的疗效仍然很高。调查 IC 人群中使用 RZV 的六项临床试验的汇总安全性数据报告了有利的获益风险状况。

一项基于人群的研究报道，IC人群中HZ相关住院率是免疫功能正常人群的3倍，IC人群的平均住院时间延长12%。一项美国研究发现，在50以上岁的IC成人中，HZ之后一年的医疗费用比没有HZ的IC成人的医疗费用高出近4000美元。

此外，一项建模研究表明，50以上岁人群接种HZ疫苗可能具有实质性的公共卫生益处。在德国，疫苗接种覆盖率为40%可使终生HZ并发症减少超过5倍，住院率降低超过6倍，死亡人数减少超过10倍。在英格兰，针对70-79岁人群推出HZ疫苗接种计划后，前5年的疫苗接种覆盖率较高（60%->75%），HZ相关住院人数减少了23%。

以下列举了带状疱疹疫苗对几种慢性病和免疫功能低下人群的影响。

既往造血干细胞移植

一项3期研究显示，随访21个月后，RZV的HZ发病率为30例/1，000人年，而安慰剂组为94例/1，000人年（VE为68.2%）。一项1/2a期研究调查了既往有自体造血干细胞移植的HM患者的RZV，结果显示，终剂后体液和细胞应答持续长达1年，安全性可接受。

与安慰剂相比，接受RZV的患者在接种后7天内征求不良事件的频率更高;在3期试验中，这些反应原性症状大多是短暂的，中位持续时间为3日。所有级别最常见的不良事件是疼痛、疲劳和肌痛，与先前研究老年人RZV的研究一致。来自一项观察性研究和一些回顾性研究的数据表明，在移植后约 2 年给予既往造血干细胞移植受者单剂量 ZVL，无移植物抗宿主病且未接受免疫抑制，耐受性良好，安全性可接受。

血液系统恶性肿瘤

在一项调查成人 HM 患者的 3 期临床研究中，事后分析显示，接受 RZV 的患者的 HZ 发病率为 8.5/1，000 人年，而安慰剂组为 66.2/1，000 人年。RZV 在疫苗接种后 1 年的随访中持续存在强大的体液免疫和 CMI（抗 gE 抗体几何平均浓度 [GMC] 为 5202.7 mIU/mL）。

与安慰剂接受者相比，RZV组也观察到更高的反应原性。在接种疫苗后7天内，最常见的不良事件是疼痛和疲劳。RZV和安慰剂未经请求的不良事件发生率相似，两组的第二剂依从性都很高。

实体瘤

在一项 2/3 期研究中，接受 RZV 的实体瘤个体表现出免疫反应（第 13 个月抗 gE 抗体 GMC 为 4477.3 mIU/mL，第 2 个月时 CD4 T 细胞频率中位数为 778.8）。

与化疗开始时同时接受RZV的个体相比，化疗前接受第一剂RZV的个体免疫反应有所改善。81.3%接受RZV的个体报告了一般不良事件（安慰剂：66.4%）;除肌痛外，两组之间观察到的频率相似（RZV：53.6%;安慰剂：28.2%）。无论何时给药（化疗前或化疗开始时），RZV耐受性良好，研究期间未出现额外的安全性问题。

实体器官移植

实体器官移植患者接受终身免疫抑制治疗，导致感染风险更高，对疫苗接种的反应较差。建议移植前接种 RZV 或 ZVL 疫苗;仅推荐对RZV进行移植后疫苗接种。

一项调查肾移植后个体两剂 RZV 的 3 期研究显示，第 2 个月时体液反应（抗 gE GMC 为 19163.8 mIU/mL），持续到第 13 个月 （8545 mIU/mL）。在第2个月和第13个月，CMI明显高于疫苗接种前的基线水平。安慰剂组体液和CMI反应保持在基线水平附近。与安慰剂相比，RZV受者报告的肌痛、寒战和发热增加，为轻至中度，中位持续时间为≤4日。

艾滋病

在HIV感染者（没有抗逆转录病毒治疗）中，RZV已在1/2a期临床研究中进行了研究。接受RZV的患者经历了gE特异性CD4 T细胞的中位频率增加和抗gE抗体GMC的显着增加（在第三剂后1个月达到峰值，并在基线水平以上持续1年）。没有关于RZV相关SAEs的报告，临床上的安全性是可以接受的，AE与其他RZV研究相似。

在研究期间，对HIV RNA浓度或CD4 T细胞数量没有持续影响。应该注意的是，这项研究规模较小，仅纳入了少数CD4T细胞计数极低的患者。

对于接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者，ZVL已在随机安慰剂对照试验中进行了研究。接种ZVL疫苗后，与安慰剂相比，水痘带状疱疹病毒抗体滴度显著升高，干扰素γ测定的几何平均倍数增加。

类风湿性关节炎

针对 RA 和其他全身性风湿性疾病给予的免疫抑制治疗可使个体易患 HZ。一项研究（N = 403）中，55.1%的参与者接受了两种RZV剂量。疾病发作率为6.7%，大多数发作是在第一剂后观察到的。所有发作均为轻度、自限性，对糖皮质激素治疗有反应，无需改变免疫抑制治疗。大多数不良事件发生在第一剂之后，并且是轻微的，没有意外事件。总体而言，0.7%的患者出现HZ，且均成功接受抗病毒治疗。

另一项研究中（N = 359;RA：n = 88;血管炎：n = 50;风湿性多肌痛：n = 29;痛风：n = 28;系统性红斑狼疮：n = 24;炎症性关节炎：n = 19;银屑病关节炎：n = 20;脊柱关节炎：n=17），73%同时接受RZV剂量，0.3%（n=1）经历HZ。总体而言，16%的人出现耀斑，最常见于RA患者（24%），最少见于银屑病关节炎患者（10%）。

多变量分析显示，接种疫苗时使用糖皮质激素与耀斑显著相关（OR：2.31;p = 0.004），尽管当排除疫苗接种前后免疫抑制剂药物变化的患者时，未观察到这种关联。第一剂RZV的耀斑增加了第二剂的耀斑风险（风险比：3.9;p = 0.0015）。

炎症性肠病

与一般人群相比，炎症性肠病患者患 HZ 的风险增加，免疫抑制治疗进一步增加了这种风险。一项回顾性队列研究发现，在一般人群中，与未接种疫苗的个体相比，RZV 发生 HZ 的概率显著降低。与未接种疫苗的个体相比，接种疫苗的个体发生HZ的概率显著降低，但与接种疫苗的普通人群相比，仍更容易发生HZ。

另一项回顾性队列研究调查了炎症性肠病患者的RZV，发现与未接种疫苗组相比，接种疫苗组的粗HZ率较低。一项回顾性队列研究调查了 IBD 患者的 ZVL。与未接种疫苗的个体相比，接受ZVL的患者HZ发病率较低（6.97例/1,000人年vs 4.09/1,000人年）。

0 2 总结

因疾病或免疫抑制治疗而出现 IC 的个体发生 HZ 和相关并发症的风险增加。关于 IC 成人 HZ 疫苗接种的文献越来越多，现有数据表明，RZV 在广泛的 IC 人群中具有良好的获益风险特征。EHR可以用作识别有资格接种HZ疫苗的个人的工具，提高疫苗接种覆盖率并减轻HZ负担。

撰写 | Vaccine前沿

校稿 | Gddra    

编审 | Hide / Blue sea

编辑  设计 |  Alice