外泌体之大作为——药物递送载体的独特优势

外泌体之大作为——药物递送载体的独特优势

1983年，外泌体首次于绵羊网织红细胞中被发现， 1987年Johnstone将其命名为“exosome”。现今，其特指直径在40-100nm的盘状囊泡。多种细胞在正常及病理状态下均可分泌外泌体。其主要来源于细胞内内溶酶体微粒内陷形成的多囊泡体，经多囊泡体外膜与细胞膜融合后释放到胞外基质中 。

脂质体是由脂质双分子层所形成的一种超微球形载体制剂。其能够装载亲脂性和亲水性的药物以及通过在其表面添加靶向配体发挥靶向作用，是目前发展比较成熟的药物转运载体，但是其具有一定的局限性，例如，合成脂质体膜的毒性,靶向配体的生物相容性低等。

在药物递送载体方面，外泌体的优势明显优于合成脂质体。①外泌体是由细胞主动向外分泌的细胞外囊泡，可以看作天然的脂质体，能够克服上述合成脂质体的局限性。②外泌体能够来源于生物体自身,因此免疫原性低，具有良好的耐受性,即使是异种来源的外泌体在治疗疾病方面也具有极大的安全性。③外泌体还能够透过血脑屏障进入脑内的血液循环，鼻内给药的方式可以使药物快速到达脑内病灶，为无创伤治疗脑内疾病提供了可能。④外泌体的粒径分布范围为40-100nm]。在实体瘤部位具有高通透性和滞留效应（EPR效应）。⑤外泌体具有内在的归巢特性，还可以进行人工修饰，使其表达特定分子或者提高靶向能力。

MSC-Exo具有作为药物递送载体的独特优势。目前临床上普遍使用MSCs的原代细胞，虽然其可以产生大量的外泌体，但是对于大规模生产来说,它的增殖能力有限，产生的外泌体可能具有批次间的差异，因此需要在多批次中进行反复测试和验证，增加了生产成本。使用

c-myc转染人胚胎干细胞衍生的间充质干细胞（human em-bryonic stem cell derived MSC.hESC-MSC），能够在不影响外泌体生产质量的前提下，提高MSCs的增殖率，缩短生产时间。转染的hESC-MSC能够供应毫克范围内的外泌体，为生产具有生物学效益的外泌体提供了一定的可行性。之后，有研究比较了c-myc转染的hEsC-MSC、骨骼肌细胞系、胰岛素生成细胞系、HEK 细胞、小气道上皮细胞系和THPI细胞系产生外泌体的能力。通过检测CD81的水平，该研究发现hESC-MSC产生的CD81+外泌体至少比其他细胞系多10倍。

此外，还可以对外泌体进行功能化修饰，进一步增强外泌体的作用优势。外泌体的功能化修饰能够延长外泌体的循环时间、增强外泌体在细胞质的递送效率和促使外泌体具有更强的靶向性。其中，外泌体的靶向性研究得到越来越广泛的关注。目前常用的靶向性修饰方法为通过基因工程将编码靶向肽的基因转染进人外泌体的来源细胞，使其产生携带靶向肽的外泌体。此外，有研究采用共价的方式进行外泌体修饰，例如，通过点击化学（生物正交无铜香氨化物炔烃环加成）的方法将功能配体缀合到外泌体上，结果证明，该方法对外泌体结构完整性和与受体细胞的相互作用没有明显的影响，可用于快速和大规模生产功能化外泌体。此外，还能够采用非共价的方式对外泌体的表面进行修饰，例如静电作用、受体配体结合和疏水反应等。

外泌体是天然的纳米囊泡，具有作为药物递送载体的众多优势，还能通过人工修饰或者干预培养环境改变其生物学特性，这预示了MSC-Exo在将来临床药物递送方面具有广泛的应用前景。虽然外泌体具有众多的优势，也具有应用于临床研究的趋势。但我们对于外泌体从产生、运输到被靶标摄取发挥作用的整个过程仍然缺乏全面的认知，需要谨慎对待，对MSC-Exo的研究仍然需要研究者的共同努力。

（ANEXT安龄生物科技研发中心）

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