汤善宏教授团队：儿童自身免疫性肝炎管理

作者/李春燕、刘冬阳、 汤善宏

单位/西部战区总医院消化内科/儿科

儿童自身免疫性肝炎（pAIH）发病率0.23/10万-0.4/10万，高峰年龄在10岁左右，虽然发病率低，但近年来也有明显升高趋势。与成人病例相比，pAIH比成年期更具有侵袭性，更多表现为急性起病，且进展迅速，临床表现较重，1/3的儿童患者在诊断时已有肝硬化，但免疫抑制治疗效果好，及时治疗可有效改善预后。

根据诊断时检测到的自身抗体不同，儿童AIH可被分为两型：1型以循环中抗平滑肌抗体（SMA）或/和抗核抗体（ANA）阳性为特征，2型以抗肝肾微粒体抗体1型（LKM1）或抗肝溶质抗原1型抗体（LC1）阳性为特征。在儿童中，AIH-1占2/3，并且通常出现在青春期，而AIH-2出现在更小的年龄，包括婴儿期，并且AIH-2更倾向于表现为急性肝衰竭（ALF），并且实现停止治疗更难。儿童自身免疫性肝炎与成人病例相比，在血清学、组织学及诊断治疗上有其独特性。

01 在血清学方面

儿童自身抗体的滴度比成人低，在儿童，ANA和SMA≥1:20，或抗LKM≥1:10即有临床意义。但20%以上的儿童AIH患者中常见的四大抗体ANA、SMA、LKM1、抗线粒体抗体（AMA）呈阴性，对于常规自身抗体阴性且仍疑诊AIH的患者，必须加测额外的自身抗体。例如：抗可溶性肝抗原（SLA）抗体，在儿童AIH中不管1型还是2型均有将近40%的阳性率，对AIH的诊断具有高度特异性，且与疾病严重程度和停药后复发有关。在AIH-1中，可检测到非典型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA），而AIH-2中几乎没有。血清IgG水平可反映肝内炎性反应的活动程度，经免疫抑制剂治疗后可逐渐恢复正常。因此，该项指标不仅有助于AIH的诊断，并且对检查治疗应答具有重要的参考价值。血清IgG水平的正常范围较宽，约15%的AIH-1和25%的AIH-2的儿童IgG水平在正常范围内。

02 在组织病理方面

pAIH除了有常见的组织学特点（如淋巴细胞、浆细胞浸润；界面性肝炎；肝细胞玫瑰花结形成；淋巴细胞穿入；中央静脉周围坏死）外，也有一些独特的特点。pAIH病理上有27%的患者有胆管上皮损害，而同时仅25%自身免疫性硬化性胆管炎（ASC）有病理上的胆管病变，所以病理不能区分AIH和ASC，故AIH的患儿除了常规建议肝脏病理检查外，需要逆行胰胆管造（ERCP），或者肝脏胆管水成像（MRCP）鉴别ASC。除此之外，AIH急性发病以及复发期间病理常表现为伴有桥接坏死的全小叶性肝炎，以ALF起病的AIH病理主要表现为小叶中心区的损伤，常伴有大量坏死和多小叶塌陷，缺乏典型组织表现，导致该类AIH诊断比较困难。简易诊断标准对于儿童AIH患者不能很好地鉴别AIH与ASC，并会遗漏特殊类型的AIH，故2018年欧洲儿童胃肠病和营养协会（ESPGHAN）推出儿童版诊断评分标准（表1）以提高儿童AIH的诊断。

表1 2018欧洲儿童胃肠肝病和营养协会评分标准

儿童自身免疫性肝炎与自身免疫性胆管炎评分表

03 在治疗方面

鉴于pAIH多进展迅速，一旦确诊为AIH应立即开始治疗，以避免延误病情、影响预后。我国推荐泼尼松（龙）1.0mg/kg/d（最大剂量不超过40mg/d），欧美国家推荐泼尼松（或泼尼松龙）2.0mg/kg/d（最大剂量60mg/d），在4-8周后逐渐减少，转氨酶水平下降后，维持剂量为2.5-5mg/d。并且在治疗的前6-8周内，密切监测肝功能，以便调整剂量，避免严重的激素副作用。

为减少激素用量，从而减轻激素的副作用，或在单独使用激素转氨酶下降不理想的情况下，可在激素使用数周（通常为2周后）后联合硫唑嘌呤（起始剂量：0.5mg/kg/d，后逐渐增加，最大剂量2.0-2.5mg/kg/d）。

由于儿童的特殊性，激素使用前监测25羟维生素D水平，尽量接种HBV、HAV疫苗，以减少免疫抑制治疗期间的相关嗜肝病毒感染。如需使用硫唑嘌呤，需监测硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）酶活性。在急性起病，特别是合并有黄疸的儿童中，硫唑嘌呤有可能因药物肝毒性而加重肝病，此种情况下时应慎使用硫唑嘌呤。

布地奈德联合硫唑嘌呤可以考虑用于症状轻微或者担心激素副作用而影响用药依从性的AIH儿童。但需注意，布地奈德不适宜在肝硬化、门体分流或急性重度AIH的患者中使用。

10％～20％的AIH患儿需要二线药物治疗才能达到缓解，钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司、环孢素等）可用于儿童难治性AIH的二线治疗。麦考酚酯（MMF）是二线药物中副作用最小且发生率最低的药物，对于一线治疗反应不佳的患者，可以选择MMF，它能有效减少疾病的活动性。

对于pAIH，目前的建议是治疗至少2-3年，只有当转氨酶和IgG水平正常和自身抗体阴性至少1年方可尝试停止治疗。在决定停止治疗之前，应重复肝活检，因为如果有残余的炎症改变，即使血液检查正常，也可能复发。据报道，有20%的AIH-1患儿可能成功的长期完全停止治疗，但AIH-2的患儿停药后复发率高，可能需长期治疗。

总之，儿童AIH在疾病起病方式、疾病发展和血清学、组织学及诊断治疗上具有独特性，对此，我们应该提高对儿童AIH的认识，以便早期诊断、早期治疗，从而改善预后、提高患儿生存率。

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[1]中华医学会肝病学分会.自身免疫性肝炎诊断和治疗指南(2021)[J].临床肝胆病杂志,2022,38(1):42-49.

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[3] Mieli-Vergani G, Vergani D, Baumann U,et al. Diagnosis and Management of Pediatric Autoimmune Liver Disease: ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 Feb;66(2):345-360. 

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