COVID-19--Omicron奥密克戎

2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的疾病，已对世界人口造成毁灭性影响，导致全球超过 600 万人死亡，并成为最严重的疾病自 1918 年流感大流行以来的全球健康危机。自 2020 年 3 月 11 日被世界卫生组织 (WHO) 宣布为全球大流行以来，该病毒继续造成破坏，许多国家继续忍受这种病毒性疾病的多波爆发.

病毒基因组中的适应性突变可以改变病毒的致病潜力。即使是单个氨基酸交换也会极大地影响病毒逃避免疫系统的能力，并使针对该病毒的疫苗开发进程复杂化。SARS-CoV-2 与其他 RNA 病毒一样，在适应新的人类宿主时容易发生基因进化，随着时间的推移会发生突变，导致出现与其祖先毒株相比可能具有不同特征的多种变体。病毒样本的定期基因组测序有助于检测在社区中传播的 SARS-CoV-2 的新遗传变异，尤其是在全球大流行中。SARS-CoV-2 的遗传进化在大流行的早期阶段是最小的，出现了一种名为 D614G 的全球主导变体，这与更高的传播率有关，但没有增加其祖先菌株的疾病严重程度。在人类中发现了另一种变体，归因于丹麦受感染的养殖水貂的传播，这与传播能力的提高无关。从那时起，已经描述了 SARS-CoV-2 的多种变体，鉴于它们对公共卫生的影响，其中一些被认为是关注的变体 (VOC)。VOC 与增强的传播性或毒力、通过自然感染或疫苗接种获得的抗体的中和作用降低、逃避检测的能力或治疗或疫苗接种有效性的降低有关。根据世界卫生组织的流行病学更新，截至 2021 年 12 月 11 日，自大流行开始以来已确定了五种 SARS-CoV-2 VOC：

1. Alpha (B.1.1.7)： 2020 年 12 月下旬在英国 (UK) 描述的首个令人担忧的变体

2. Beta (B.1.351)：2020 年 12 月在南非首次报道

3. Gamma(P.1)：2021 年 1 月上旬在巴西首次报道

4. Delta (B.1.617.2)： 2020 年 12 月在印度首次报道

5. Omicron (B.1.1.529)： 2021 年 11 月在南非首次报道

所有五个报告的 VOC 在 RBD 和 NTD 上有突变，其中位于 RBD 的 N501Y 突变是所有变体共有的，除了 Delta 变体会导致刺突蛋白与 ACE 2 受体的亲和力增加，从而增强病毒附着及其随后进入宿主细胞。与 NBD 一起，RBD 作为主要的中和靶标并促进抗体产生以响应抗血清或疫苗。最近的两份预印本报告说，N501Y 的单个突变单独增加了 RBD 和 ACE2 之间的亲和力，大约是祖先菌株 (N501-RBD) 的十倍。有趣的是，Beta (B.1.351) 变体和 Gamma (P. 1) N417/K848/Y501-RBD 和 ACE2 突变的变异比 N501Y-RBD 和 ACE2 低得多。在 Omicron 中看到的突变描述如下。

Omicron（B.1.1.529）

1. 第五个令人担忧的变体B.1.1.529，也被 WHO 指定为Omicron 变体，在 COVID-19 病例数上升后于 2021 年 11 月 23 日在南非首次被发现。

2. 由于病毒刺突蛋白发生 30 多处变化，以及在南非观察到的病例数急剧上升，Omicron 很快被认定为 VOC。报道的突变包括包膜中的T91，核衣壳蛋白中的P13L，E31del，R32del，S33del，R203K，G204R，基质中的D3G，Q19E，A63T，N211del / L212I，Y145del，Y144del，Y143del，G142D，T95I，V70del， H69del、A67V 在刺突的 N 端结构域，Y505H、N501Y、Q498R、G496S、Q493R、E484A、T478K、S477N、G446S、N440K、K417N、S375F、S373P、S371L、G339D 在受体结合结构域刺突融合肽中的刺突、D796Y、刺突七肽重复序列 1 中的 L981F、N969K、Q954H 以及非结构蛋白和刺突蛋白中的多个其他突变。

3. 初步建模表明，Omicron 的病毒传染性增加了 13 倍，传染性是 Delta 变体的 2.8 倍。先前授权的单克隆抗体对 Omicron 变体的疗效降低，随后撤销了它们的紧急使用授权。目前唯一获得授权的单克隆抗体是 sotrovimab，因为它对这种变体仍然有效。

4. 刺突突变 K417N（也见于 Beta 变体）和 E484A 预计将产生压倒性的破坏性影响，使 Omicron 更有可能突破疫苗的防控。

5. Omicron (B.1.1.529)成为许多国家/地区的主要 VOC，并确定了许多子变体，例如BA.1、BA.2、BA.3、BA.4 和 BA.5。

6. 根据 CDC 的数据，Omicron VOC 目前是美国主要的 SARS-CoV-2 变体。

7. SARS-CoV-2 感兴趣的变体 (VOI)

   VOI 被定义为具有特定遗传标记的变体，这些变体与可能导致传播性或毒力增强、通过自然感染或疫苗接种获得的抗体的中和作用降低、逃避检测的能力或治疗或治疗有效性降低的变化有关。接种疫苗。到目前为止，自大流行开始以来，WHO 已经描述了八种感兴趣的变体 (VOI)，即Epsilon（B.1.427 和 B.1.429）；Zeta（第 2 页）；埃塔( B.1.525); Theta；Iota (B.1.526); Kappa(B.1.617.1)；Lambda (C.37) 和Mu (B.1.621)。

8. Epsilon（B.1.427 和 B.1.429）变体，也称为 CAL.20C/L452R，于 2020 年 6 月左右出现在美国，从 2020 年 9 月 1 日到 2021 年 1 月 29 日，序列病例的比例从 0% 增加到 >50%，表现出相对于野生型循环菌株，传播能力增加 18.6-24%。这些变体具有特定突变（B.1.427：L452R、D614G；B.1.429：S13I、W152C、L452R、D614G）。由于其传播能力增强，CDC 将该毒株列为美国关注的变种。

9. Zeta (P.2)具有关键的刺突突变（L18F；T20N；P26S；F157L；E484K；D614G；S929I；和 V1176F），于 2020 年 4 月在巴西首次被发现。该变异被 WHO 和CDC 由于它可能减少抗体治疗和疫苗血清的中和作用。

10. Eta (B.1.525)和Iota (B.1.526)变体具有关键尖峰突变（B.1.525：A67V、Δ69/70、Δ144、E484K、D614G、Q677H、F888L；B.1.526：(L5F*)、T95I、 D253G、(S477N*)、(E484K*)、D614G、(A701V*))，于 2020 年 11 月在纽约首次检测到，由于它们可能会降低抗体的中和作用，因此被 CDC 和 WHO 列为感兴趣的变体治疗和疫苗血清。

11. Theta (P.3)变体，也称为GR/1092K.V1，携带关键尖峰突变（141-143 缺失 E484K；N501Y；和 P681H），于 2021 年 2 月在菲律宾和日本首次被发现，被归类为变体世界卫生组织感兴趣。

12. Kappa(B.1.617.1)变体包含关键突变（(T95I)、G142D、E154K、L452R、E484Q、D614G、P681R 和 Q1071H），于 2021 年 12 月在印度首次检测到，被分类为感兴趣的变体世界卫生组织和疾病预防控制中心。

13. Lambda(C.37)变体首先在秘鲁被发现，由于该变体在南美地区的存在增加，世界卫生组织于 2021 年 6 月将其指定为 VOI。

14. Mu(B.1.621)变体在哥伦比亚被发现，并于 2021 年 8 月被 WHO 指定为 VOI。

治疗/管理

   在这种大流行开始时，迫切需要通过实验疗法和药物再利用来减轻这种新的病毒性疾病。从那时起，由于全球范围内密集的临床研究工作以前所未有的速度开发了新疗法和疫苗，COVID-19 的管理取得了重大进展。目前，有多种治疗选择可供选择，包括抗病毒药物（例如，molnupiravir、利托那韦与 nirmatrelvir、remdesivir 联合使用）、抗 SARS-CoV-2 单克隆抗体（例如，bamlanivimab/etesevimab、casirivimab/imdevimab、sotrovimab、bebtelovimab） )、抗炎药（如地塞米松）、免疫调节剂（如巴瑞替尼、托珠单抗）可根据 EUA 用于治疗 COVID-19。[43] 

   但是，并非每个 COVID-19 患者都适合使用这些药物中的任何一种进行治疗。这些治疗的效用是特定的，并基于疾病的严重程度或某些风险因素。COVID-19 疾病的临床病程分为两个阶段，即 SARS-CoV-2 复制在症状出现之前或之后不久达到最大的早期阶段。在病毒复制的这个阶段，抗病毒药物和基于抗体的治疗可能更有效。疾病的后期是由细胞因子释放引起的过度炎症状态和凝血系统激活引起的血栓形成前状态驱动的。抗炎药如皮质类固醇、免疫调节疗法、[74] 以下是在 COVID-19 管理中提议、授权或批准临床使用的最新潜在治疗方案的摘要。

抗病毒药物 

Molnupiravir  （以挪威神托尔的锤子 Mjölnir 命名）是一种直接作用于 RdRp 酶的广谱口服抗病毒剂，最初是作为一种可能的抗流感病毒治疗而开发的，甲病毒包括东方、西方和委内瑞拉马脑炎病毒。根据对可用的 1-3 期研究的荟萃分析，molnupiravir 证明轻度 COVID-19 疾病的住院率和死亡率显着降低。[75] 一项 3 期双盲、随机、安慰剂对照试验的结果报告说，早期使用 molnupiravir 治疗可降低患有轻度至中度、实验室确认的 COVID-19 且未接种疫苗的高危成人住院或死亡的风险. [76]

利托那韦增强 的尼马曲韦是两种抗病毒药物的口服组合药丸，根据对包括 1219 名患者的 2-3 期数据（通过新闻稿报告）的中期分析，发现与 COVID-19 相关的住院或住院风险与安慰剂组相比，在症状出现后三天内开始使用利托那韦增强的尼马曲韦组的全因死亡率降低了 89%。正在进行进一步的研究以确定报告的功效。[77]  2021 年 12 月 22 日，FDA 发布了 EUA，授权对轻度至中度 COVID-19 患者使用利托那韦增强的尼马曲韦。

Remdesivir 是一种广谱抗病毒剂，之前已在体外证明对 SARS-CoV-2 具有抗病毒活性。[78] 根据三项随机对照临床试验的结果表明，瑞德西韦在缩短因轻度至重度 COVID-19 住院的成年人的康复时间方面优于安慰剂，美国食品和药物管理局 (FDA) ) 批准瑞德西韦临床用于成人和儿童患者（年龄超过 12 岁且体重至少 40 公斤或以上）以治疗住院的 COVID-19 患者。[79] [80] [81] 然而，在 40 个国家的 405 家医院进行的 WHO SOLIDARITY 试验的结果涉及 11,330 名 COVID-19 住院患者，他们被随机分配接受瑞德西韦 (2750) 或不接受药物 (4088)机械通气和住院时间。[82] 最近发表的一项随机双盲安慰剂对照试验报告说，当有风险的非住院 COVID-19 患者接受 3 天疗程的瑞德西韦治疗时，住院或死亡风险比安慰剂低 87%。[83] 没有关于瑞德西韦对新 SARS-CoV-2 变体的疗效的可用数据；然而，对突变病毒的获得性抗性是一个潜在的问题，应该加以监测。

在大流行初期，有人提议将羟氯喹和氯喹 作为 COVID-19 的抗病毒药物。然而，与安慰剂相比，评估住院患者使用羟氯喹联合或不联合阿奇霉素的随机对照试验数据并未改善临床状况或总死亡率。[84] [85] [86] [87] 来自用于暴露后预防的羟氯喹随机对照试验的数据并未预防 SARS-CoV-2 感染或有症状的 COVID-19 疾病。羟氯喹和氯喹目前不适用于住院和非住院患者的 COVID-19 治疗。

洛匹那韦/利托那韦 是 FDA 批准的治疗 HIV 的联合疗法，并被提议在大流行初期作为针对 COVID-19 的抗病毒疗法。一项随机对照试验的数据显示，与重症 COVID-19 住院患者的护理标准相比，洛匹那韦-利托那韦治疗没有获益。[88] 洛匹那韦/利托那韦目前不适用于住院和非住院患者的 COVID-19 治疗。

伊维菌素 是 FDA 批准的一种抗寄生虫药物，根据一项显示抑制 SARS-CoV-2 复制的体外研究，在全球范围内用于治疗 COVID-19。[89] 一项涉及 476 名患有轻度 COVID-19 疾病的成年患者的单中心双盲随机对照试验被随机分配接受伊维菌素 300 微克/千克体重持续五天或安慰剂没有取得显着改善或症状消退。[90] 伊维菌素目前不适用于住院和非住院患者的 COVID-19 治疗。

最近一项评估 remdesivir、nirmatrevir 和 molnupiravir 效果的研究报告说，这三种抗病毒药物可能对 Omicron 亚变体 BA.2.12.1、BA.4 和 BA.5 具有治疗价值。[91]

抗 SARS-CoV-2 中和抗体产品 

从 COVID-19 中康复的个体会产生针对 SARS-CoV-2 的中和抗体，这种免疫力的持续时间尚不清楚。尽管如此，临床试验正在广泛探索它们作为治疗剂在管理 COVID-19 中的作用。

在 SARS、MERS 和埃博拉流行期间对恢复期血浆疗法进行了评估；然而，它缺乏随机对照试验来支持其实际疗效。FDA 批准了 EUA 下的恢复期血浆疗法，用于严重危及生命的 COVID-19患者。[92] [93] 尽管看起来很有希望，但多项评估在危及生命的 COVID-19 中使用恢复期血浆的研究的数据产生了不同的结果。一项基于美国国家登记处的回顾性研究报告称，在因 COVID-19 而未接受机械通气的住院患者中，接受抗 SARS-CoV-2 IgG 较高的恢复期血浆输注的患者死亡风险较低抗体比接受低抗体水平的恢复期血浆输注的患者高。三项小型随机对照试验的数据显示，接受恢复期血浆治疗的患者与接受标准治疗的患者在临床改善或总体死亡率方面没有显着差异。[94] [95] [96] 对从先前感染过祖先 SARS-CoV-2 毒株的个体获得的恢复期血浆进行的体外分析表明，对 β 的中和作用显着降低 (B.1.351)。[97] 另一项体外研究报告说，与 alpha（B.1.1.7）相比，beta（B.1.1.7）变体对恢复期血浆中和作用的抵抗力明显更强) 变体，它对中和没有更强的抵抗力。[98]

Sotrovimab (VIR-7831) 是一种有效的抗尖峰中和单克隆抗体， 在体外 对所有四种 VOCs Alpha (B.1.1.7)、Beta (B.1.351)、Gamma (P1) 和 Delta (B) 均表现出活性.1.617.2）。Gupta等人对多中心、双盲安慰剂对照第 3 期 COMET-ICE 试验进行的预先计划的中期分析（尚未经过同行评审）的结果。 一项评估 sotrovimab 临床疗效和安全性的研究表明，与安慰剂相比，一剂 sotrovimab（500 毫克）可使高危非住院轻度至中度 COVID-19 患者的住院或死亡风险降低 85%。Sotrovimab 被 FDA 根据 EUA 批准用于临床，该 EUA 允许该药物仅用于非住院患者（年龄≥12 岁且体重≥40 公斤）且实验室确诊的 SARS-CoV-2 感染且轻度至中度COVID-19 有进展为严重疾病和/或住院的高风险。 

Bebtelovimab (LY-CoV1404, 1404) 是一种中和单克隆抗体，靶向 SARS-CoV-2 病毒刺突蛋白的 RBD。Bebtelovimab 已被证明对所有 SARS-CoV-2 VOC 具有广泛的中和活性，包括 Omicron VOC 及其体外亚变体。根据 Doughan 等人的一项研究，Bebtelovimab 单独或与 bamlanivimab 和 etesevimab 联合治疗轻度至中度 COVID-19 的门诊患者表现出更大的病毒清除率和更快的系统解决方案。, 作为预印本提供（MedRxiv 2022）。基于证明其对所有 SARS-CoV-2 VOC（包括 Omicron VOC）具有广泛中和活性的结果，美国 FDA 发布了 EUA，授权使用 bebtelovimab 治疗门诊患者（≥12 岁）的轻度至中度 COVID-19年且体重≥40 公斤），患有实验室确诊的 SARS-CoV-2 感染和轻度至中度 COVID-19，并且有进展为严重疾病和/或住院或死亡的高风险。

Tixagevimab 和 Cilgavimab (AZD7442) 是有效的抗尖峰中和单克隆抗体，从感染 SARS-CoV-2 的患者的 B 细胞中分离出抗体，通过与病毒的非重叠表位结合，证明了对 SARS-CoV-2 病毒的中和活性刺突蛋白 RBD。正在进行的多中心、双盲、随机安慰剂对照试验的结果评估了单剂量联合这两种单克隆抗体对高危患者、对 COVID-19 反应不足的患者进行暴露前预防的安全性和有效性COVID-19 疫苗接种或无法接种疫苗证明了这种单克隆抗体组合在预防 COVID-19 方面的有效性，没有安全隐患。[100]  2021 年 12 月，美国食品和药物管理局展示了一项 EUA，用于紧急使用这种单克隆抗体组合，用于 成人和儿童人群的 COVID-19 暴露前预防 （12 岁及以上，体重至少 40 公斤），目前没有 SARS-CoV-2 感染的证据，近期没有接触过 SARS-CoV-2 阳性个体 ， 并且由于多种类型的条件和治疗 或 正在服用免疫抑制药物且可能无法对 COVID-19 疫苗接种产生足够的免疫反应， 或 因对疫苗或疫苗成分有严重不良反应史而禁忌接种 COVID-19 疫苗的个体。

免疫调节剂

皮质类固醇： 严重的 COVID-19 与以炎症标志物升高为特征的细胞因子释放驱动的炎症相关肺损伤有关。在大流行的早期过程中，糖皮质激素对 COVID-19 患者的疗效没有得到很好的描述。这是一个争论和不确定的话题，纯粹是因为缺乏来自大规模随机临床试验的科学数据。Covid-19 治疗随机评估 (RECOVERY) 试验，其中包括临床疑似或实验室确诊 SARS-CoV-2 的住院患者，他们被随机分配接受地塞米松 (n=2104) 或常规治疗 (n=4321) ,[103] 基于这些具有里程碑意义的试验结果，地塞米松目前被认为是标准治疗，无论是单独使用还是与瑞德西韦联合使用，具体取决于需要补充氧气或无创或有创机械通气的住院患者的疾病严重程度。

干扰素-β-1a (IFN-  β-1a)： 干扰素是对病毒感染产生免疫反应所必需的细胞因子，SARS-CoV-2 在体外抑制其释放。[104] 然而，以往在急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 中使用 IFN-β-1a 的经验并未受益。[105] 一项小型随机、双盲、安慰剂对照试验的结果表明，与安慰剂相比，吸入 IFN-β-1a 的临床改善和恢复几率更大。[106] 另一项小型随机临床试验表明，使用吸入性 IFN-β-1a 的临床反应与对照组没有显着差异。作者报告说，如果早期使用，该药物可缩短住院时间并降低 28 天死亡率。然而，治疗组中有四名在完成治疗前死亡的患者被排除在外，因此难以解释这些结果。[107] 目前，没有关于干扰素 β-1a 对三种新的 SARS-CoV-2 变体（B.1.1.7；B.1.351 和 P.1）的疗效的可用数据。鉴于有关该药物的使用和相对潜在毒性的数据不足且数量较少，目前不推荐使用该疗法治疗 COVID-19 感染。

白细胞介素 (IL)-1 拮抗剂： 阿那白滞素是一种白细胞介素-1 受体拮抗剂，经 FDA 批准可用于治疗类风湿性关节炎。它在严重 COVID-19 中的标签外使用在一项小型病例对照研究试验中进行了评估，该试验基于严重 COVID-19 是由细胞因子产生驱动的基本原理，包括白细胞介素 (IL)-1β。该试验显示，在 52 名接受阿那白滞素治疗的患者和 44 名接受标准治疗的患者中，阿那白滞素降低了重症 COVID-19 患者对有创机械通气的需求和死亡率。[108] 没有关于白细胞介素-1 受体拮抗剂对三种新的 SARS-CoV-2 变体（B.1.1.7；B.1.351 和 P.1）的疗效的可用数据。鉴于仅基于病例系列的有关该治疗的数据不足，目前不建议将其用于治疗 COVID-19 感染。

抗 IL-6 受体单克隆抗体： 白细胞介素 6 (IL-6) 是一种促炎细胞因子，被认为是与 COVID-19 相关的过度炎症状态的关键驱动因素。根据显示重症 COVID-19 患者预后良好的病例报告，用 IL-6 受体抑制剂靶向这种细胞因子可以减缓炎症过程。[109] [110] [111]  FDA 批准了三种不同类型的 IL-6 受体抑制剂用于治疗各种风湿病（Tocilizumab、Sarilumab）和一种称为 Castleman 综合征的罕见疾病（siltuximab）。

Tocilizumab 是一种抗白细胞介素 6 受体 α 受体单克隆抗体，适用于各种风湿病。有关使用此代理的数据是混合的。一项涉及 438 例重症 COVID-19 肺炎住院患者的随机对照试验，其中 294 例随机接受托珠单抗治疗，144 例随机接受安慰剂治疗，结果表明与相比，托珠单抗并未转化为临床状态的显着改善或降低 28 天死亡率安慰剂。[112] 另一项涉及确诊重症 COVID-19 患者的随机、双盲、安慰剂对照试验的结果显示，243 名患者随机接受托珠单抗或安慰剂治疗，结果表明使用托珠单抗在预防插管或死亡率方面无效。[113] REMAP-CAP 和 RECOVERY 试验（尚未发表）是两项大型随机对照试验，显示了表现出快速呼吸失代偿的患者的死亡率获益的证据。【114】

Sarilumab 和 Siltuximab 是 IL-6 受体拮抗剂，它们对与 COVID-19 相关的过度炎症状态可能具有与 tocilizumab 相似的作用。目前，尚无已知已发表的临床试验支持在重症 COVID-19 中使用西妥昔单抗。相反，一项为期 60 天的随机、双盲安慰剂对照多国 3 期试验评估了 sarilumab 在 431 名患者中的临床疗效、死亡率和安全性，结果显示临床状态或死亡率没有显着改善。[115] 另一项关于 sarilumab 在因 COVID-19 住院的成年患者中的临床疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照研究正在进行中( NCT04315298 )。

Janus 激酶 (JAK) 抑制剂 

Baricitinib 是 Janus 激酶 (JAK) 1 和 JAK 2 的口服选择性抑制剂，目前适用于中度至重度活动性类风湿性关节炎患者。Baricitinib 被认为是 COVID-19 的潜在治疗方法，因为它在体外对 SARS-CoV-2 内吞作用和细胞因子的细胞内信号通路具有抑制作用，这些细胞因子会导致迟发性高炎症状态，从而导致严重疾病。[116] [117] 这种双重抑制作用使其成为针对 COVID-19 所有阶段的有前途的治疗药物。一项针对 113 名接受巴瑞克替尼联合洛匹那韦/利托那韦（巴瑞克替尼组，n=113）或羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦（对照组，n=78）的 COVID-19 肺炎住院患者的多中心观察、回顾性研究报告称，临床疗效显着改善与对照组相比，baricitinib 组的症状和 2 周死亡率。ACTT-2 试验的结果，这是一项双盲、随机安慰剂对照试验，在 COVID-19 住院成年患者中评估巴瑞替尼联合瑞德西韦，[118] 根据 FDA 发布的 EUA，Baricitinib 与瑞德西韦联合使用已获准临床用于 COVID-19 住院患者。尚未在 SARS-CoV-2 变体中评估单独使用巴瑞克替尼或与瑞德西韦联合使用的疗效，并且关于巴瑞克替尼与地塞米松联合使用的数据有限。  

Ruxolitinib 是另一种口服选择性 JAK 1 和 2 抑制剂，适用于骨髓增生性疾病、真性红细胞增多症和类固醇耐药性 GVHD。与 baricitinib 类似，它被假设对细胞因子的细胞内信号通路具有抑制作用，使其成为针对 COVID-19 的潜在治疗方法。一项评估 ruxolitinib 疗效和安全性的小型前瞻性多中心随机对照 2 期试验的结果表明，与标准治疗没有统计学差异。然而，大多数患者表现出显着的胸部 CT 改善和淋巴细胞减少症的更快恢复。[119] 一项大型随机、双盲、安慰剂对照多中心试验( NCT04362137 )正在评估 ruxolitinib 在重症 COVID-19 患者中的疗效和安全性。

Tofacitinib 是另一种口服选择性 JAK1 和 JAK3 抑制剂，适用于中度至重度 RA、银屑病关节炎和中度至重度溃疡性结肠炎。鉴于其对炎症级联的抑制作用，假设其使用可以改善重症 COVID-19 患者的病毒性炎症介导的肺损伤。一项评估疗效的小型随机对照试验的结果涉及 289 名随机接受托法替尼或安慰剂治疗的患者，结果表明托法替尼可降低呼吸衰竭或死亡的风险 (PMID:34133856)。

Bruton 的酪氨酸激酶抑制剂， 如acalabrutinib、ibrutinib 和 rilzabrutinib，是调节巨噬细胞信号和激活的酪氨酸激酶抑制剂，目前 FDA 已批准用于某些血液系统恶性肿瘤。有人提出巨噬细胞激活发生在严重 COVID-19 中出现的过度炎症免疫反应期间。一项针对 19 名接受 acalabrutinib 治疗的重症 COVID-19 住院患者进行的小型标签外研究的结果突出了 BTK 抑制的潜在临床益处。临床试验正在进行中，以验证在严重 COVID-19 疾病中的疗效。

基于疾病严重程度的 COVID-19 管理 

无症状或症状前感染

应建议 SARS-CoV-2 检测呈阳性但没有任何与 COVID-19 一致的临床症状的人自我隔离并监测临床症状。

轻微疾病

根据 NIH 指南，轻症患者可以在门诊接受支持治疗和隔离治疗。 

通常不进行实验室和放射学评估。

应密切监测老年患者和有既往病症的患者，直至达到临床康复。  

美国国立卫生研究院 (NIH) Covid-19 治疗指南小组建议按优先顺序使用 Paxlovid 或 Remdesivir  作为疾病进展高风险门诊患者的首选疗法，考虑住院进行更密切监测的阈值较低。专家组建议临床使用替代疗法，例如 Bebtelovimab 或 Molnupiravir， 仅当首选疗法不可用、使用不可行或临床不合适时。 

美国国立卫生研究院 (NIH) Covid-19 治疗指南小组建议不要在轻度疾病中使用地塞米松。

中度疾病

患有中度 COVID-19 疾病的患者应住院接受密切监测。

临床医生和医护人员在与患者互动或照顾患者时应穿戴适当的个人防护装备 (PPE)。 

如果容量耗尽，所有住院患者都应接受等渗液体复苏的支持治疗，如果 SpO2 保持不高于 96%，则必须开始补充氧气治疗。应通过连续脉搏血氧仪监测患者。[121]

只有在怀疑细菌感染时才应开始经验性抗菌治疗，如无指征应尽早停止。

COVID-19 患者有发生静脉和血栓栓塞事件的风险。因此，所有住院的 COVID-19 患者都应接受血栓栓塞预防和适当的抗凝治疗。

对于需要补充氧气的住院患者，可以考虑使用瑞德西韦和地塞米松。

美国国立卫生研究院 (NIH) Covid-19 治疗指南小组建议，  如果需要补充氧气的住院患者无法使用联合疗法（瑞德西韦和地塞米松），则单独使用瑞德西韦 或 地塞米松加瑞德西韦 或 单独使用地塞米松高流量氧气输送或需要无创通气或接受有创机械通气或 ECMO

严重/危重疾病

患有严重/危重 COVID-19 疾病的患者需要住院治疗。

考虑到重症 COVID-19 患者患长期危重疾病和死亡的风险增加，必须就护理目标、审查预先指示和确定替代医疗决策者进行讨论。

考虑到 COVID-19 与血栓形成前状态相关，所有患者都应维持预防性抗凝治疗。

临床医生和其他医护人员在 ICU 中对 COVID-19 患者进行产生气溶胶的操作时，例如气管插管、支气管镜检查、气管切开术、插管前手动通气，必须穿戴适当的 PPE，包括长袍、手套、N95 口罩和护目镜、对患者进行身体俯卧或提供重症患者护理，例如雾化、上呼吸道抽吸、断开患者与呼吸机的连接以及可能导致气溶胶生成的无创正压通气。[123]

当有指征时，应考虑对肾功能衰竭进行肾脏替代治疗。

不需要插管的患者可考虑高流量鼻导管吸氧或无创通气。

如果没有气管插管指征，让清醒的患者在接受高流量鼻导管氧气时自我俯卧可以改善氧合作用。然而，对清醒患者执行此操作的效果尚不清楚，需要来自临床试验的更多数据。

美国国立卫生研究院 (NIH) Covid-19 治疗指南小组强烈建议 对需要通过无创或有创通气吸氧的住院患者使用地塞米松 。也可以考虑使用地塞米松加巴瑞克替尼或托珠单抗联合地塞米松的联合治疗 。

应尽早识别即将发生的呼吸衰竭，熟练的操作者必须及时进行气管插管以最大限度地提高一次成功率。

应开始使用升压药以将平均动脉压维持在 60 mmHg 至 65 mmHg 之间。去甲肾上腺素是首选的初始血管加压药。 

如果担心继发性细菌感染，应考虑经验性抗菌治疗。必须每天重新评估抗生素的使用以降级，并且必须根据诊断评估治疗的持续时间是否合适。

对患有 ARDS 的 COVID-19 患者的管理应类似于其他原因引起的经典 ARDS 管理，包括根据管理 COVID-19 的拯救败血症运动指南进行俯卧位。[121]

难治性呼吸衰竭患者应考虑 ECMO。

鉴别诊断

甲型和乙型流感

副流感病毒

呼吸多核体病毒

腺病毒

巨细胞病毒

鼻病毒

预后

COVID-19 的预后在很大程度上取决于各种因素，包括患者的年龄、就诊时疾病的严重程度、既往病症、实施治疗的速度以及对治疗的反应。如前所述，疾病谱的频率在中国疾病预防控制中心的一份报告中有所描述，报告称 81% 的患者患有轻度疾病，重度疾病（呼吸急促、缺氧或影像学异常）占 81%。14%，危重病（呼吸衰竭、休克、多器官功能障碍 5%，总病死率为 2.3%。一项涉及来自 11 个国家/地区的 281,461 人的 212 项研究的综合系统回顾和荟萃分析报告称，在感染 COVID-19 的患者中，约有 23% 的患者出现严重病程，死亡率约为 6%。

患者教育

必须教育和鼓励患者遵守社交距离指南，并根据 CDC 指南和社交距离州和地方当局的社交距离协议使用面罩和旅行指南。

必须教育患者在接触受污染的表面时经常用肥皂和水洗手至少 20 秒。

应教育和鼓励患者在必要时寻求紧急护理。

如果适用，应该对患者进行教育并让他们选择远程医疗服务来代替就诊。

必须就可用疫苗的功效和接种疫苗的好处对患者进行教育。

应鼓励患者及早寻求治疗，并接受有关新治疗方案（例如单克隆抗体）的教育。

提高医疗保健团队的成果

SARS-CoV-2 及其变体继续在世界范围内造成严重破坏，并在此过程中使许多国家的许多医疗保健系统和经济不堪重负。FDA 已授权四种疫苗在美国使用，其中两种（BNT162b2和mRNA-1273） 已获得批准，另两种（  Ad26.COV2.S和NVX-CoV2373）已获准在紧急情况下使用授权（欧洲联盟）。在世界上大多数人完全接种这种疾病的疫苗（包括加强针）之前，随着潜在耐药变体的出现，COVID-19 将继续对全球公共卫生构成威胁。预防和管理这种高度传染性呼吸道病毒性疾病需要一种综合的跨专业方法，其中包括医生、护士、药剂师、公共卫生专家和政府当局的专业知识。在管理 COVID-19 患者时，临床提供者、药剂师和护理人员之间应进行闭环沟通。

在一线管理 COVID-19 患者的临床提供者应定期更新有关管理 COVID-19 的可用诊断和治疗方案的最新临床指南，尤其是考虑到新 SARS-CoV-2 变体的出现对发病率有重大影响和死亡率。临床医生应对来自高风险暴露区域或近期前往高暴露区域的患者保持高度怀疑，这些患者在没有肺部症状的情况下出现肺外表现。应对这些患者进行适当的分类和 SARS-CoV-2 检测。必须加强接触者追踪和检测资源，以限制这种病毒的传播。必须教育和鼓励患者遵守社会疏离准则、旅行准则，并根据 CDC 准则以及州和地方当局的 COVID-19 协议使用口罩。

临床药剂师还必须随时了解已获批准或获得紧急使用授权以管理 COVID-19 的新疗法的最新信息。医院和社区应该制定计划，在门诊病人的基础上对中度和高风险患者进行额外治疗，如单克隆抗体。必须重点教育公众接种疫苗的重要性，包括推荐的针对 COVID-19 的加强剂量，并且必须考虑建立大规模疫苗接种点。

鉴于可能出现传播性更高、毒性更强的变异体和对治疗有抵抗力的变异体，除了当前情况之外，它们可能对全球健康产生更大的灾难性影响，因此必须定期对新变异体进行持续的病毒监测，并进行病毒基因组测序.这种多管齐下的方法可以改善患者护理和结果。它还减轻了可能导致医疗资源枯竭的住院负担。这些措施可能会极大地改变医疗保健基础设施的动态，并在根除或消除这种病毒以及限制其对全世界社会经济和医疗保健状况的破坏性影响方面大有帮助。

Emerging Variants of SARS-CoV-2 And Novel Therapeutics Against Coronavirus (COVID-19)

Abdul Aleem; Abdul Bari Akbar Samad; Amy K. Slenker.

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Last Update: October 10, 2022.

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