氧输送对于贫血的价值---来自新英格兰杂志的最新研究

在治疗特定贫血的新药的评估应包括对潜在病理生理学的透彻了解，重点是增强氧气运输。本研究，我们对贫血治疗中考虑氧气输送的重要性展开综述。

血红蛋白的氧亲和力对氧输送的影响。

人类以及大多数其他哺乳动物的红细胞都具有 2,3-二磷酸甘油酸 (2,3-BPG) 的水平，是所有其他细胞水平的 1000 倍，大约与血红蛋白四聚体的摩尔水平。糖酵解途径中的这种代谢中间体与脱氧血红蛋白特异性结合并降低其对氧的亲和力。因此，当血红蛋白暴露于不断升高的氧气压力下时，2,3-BPG 的存在会降低氧饱和度分数，并且氧结合曲线会向右移动（图 1）。几乎所有贫血患者，无论其原因如何，其红细胞 2,3-BPG 水平都升高。如图 1A所示，这种适应大大增强氧气输送。在任何给定的氧分压（以氧分压 [PO2] 测量）下，贫血患者的氧饱和度都会降低。动脉血通常具有大约 95mmHg）的 PO2并且几乎 100% 被氧饱和。当红细胞从小动脉通过其毛细血管床到达静脉时，氧气被释放到呼吸细胞。在静脉 PO240 托时，氧饱和度约为 80%。因此，血液中大约 20% 的氧气被卸载。相反，在患有贫血和红细胞 2,3-BPG 水平升高的患者中，血液的低氧亲和力允许更高比例的氧气（约 30%）被消耗。这种好处通过考虑携氧能力而不是血红蛋白水平来定量显示。对于正常血红蛋白水平为 15 克/分升的人，血液的携氧能力为每分升 20 ml氧气。在穿过小动脉和毛细血管床时，大约 20% 的氧气将被卸载——即每分升血液大约 4 ml。相反，患有贫血且血红蛋白水平为 7.5 g/dL 的患者的氧结合能力是正常值的一半（即，每分升 10 ml氧气）。如果该患者的红细胞具有正常的氧亲和力，则每分升血液富氧能力下降 20% ，或大约 2 ml。然而，由于患者的红细胞 2,3-BPG 水平升高，因此对氧的亲和力较低，因此释放了大约 3 ml，从而可以部分补偿红细胞质量的不足。

己糖激酶和丙酮酸激酶缺乏症之间的差异

临床医学最令人欣慰的方面之一是认识到，对病理生理学的重要见解常常来自对少数患者的深思熟虑的观察。大约 50 年前，Frank Oski 和他同事对两名因红细胞酶遗传缺陷而患有溶血性贫血的青少年进行评估。一名患者缺乏己糖激酶，介导葡萄糖磷酸化的糖酵解途径的初始步骤。结果，红细胞缺乏 2,3-BPG（正常水平的 67%）。如图1B所示，红细胞的氧亲和力增加，因此氧-血红蛋白解离曲线向左移动。另一名患者缺乏丙酮酸激酶，这是一种将磷酸烯醇丙酮酸转化为丙酮酸的下游酶。结果，红细胞 2,3-BPG 水平升高2.5 倍，这大大高于大多数其他贫血患者的水平，氧-血红蛋白解离曲线明显向右移动. 尽管这两名患者贫血程度相当（血红蛋白水平约为 10 g/dL），但己糖激酶缺乏症患者有呼吸困难和疲乏，而丙酮酸激酶缺乏症患者则无症状。这种临床表现的差异与自行车测力计分级运动期间的心输出量测量结果一致，图 1C）。

旨在提高血红蛋白水平的药物

Oski 及其同事的研究表明红细胞氧亲和力是氧气输送的主要决定因素，这与评估旨在提高贫血患者血红蛋白水平的药物高度相关。最近，引入了两种药物来提高患有两种类型血红蛋白病（镰状细胞病和地中海贫血）的患者的血红蛋白水平。2019 年，voxelotor (Oxbryta) 获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗镰状细胞病，这是自 21 年前羟基脲获得批准以来第一个获得此类批准的药物。羟基脲因其在减少血管闭塞性危象的频率和改善贫血方面的功效而成为标准治疗。尽管 voxelotor有效提高镰状细胞病患者的血红蛋白水平，但双盲 3 期试验显示对血管闭塞事件的频率或严重程度没有显著影响。该药物与氧合血红蛋白 S（和 F）中 α-珠蛋白的 N-末端共价结合，导致无法聚合血红蛋白构象稳定，并显著增加整体氧亲和力。体外研究表明，该药物是红细胞镰状化的有效抑制剂，这取决于血红蛋白脱氧形成聚合 T 构象。voxelotor 在改善血管闭塞方面缺乏疗效是由于氧亲和力增加导致器官和组织微循环中的氧气卸载受损。最近一项基于严格评估药物对微循环流动条件下镰刀动力学影响的体外模型研究表明，羟基脲增强氧气输送，而 voxelotor 则没有。2022年，mitapivat（Pyrukynd）获得FDA批准用于治疗因丙酮酸激酶缺乏引起的溶血性贫血患者。该药物结合并稳定突变酶，主要由于红细胞 ATP 增加约 40%，导致血红蛋白增加并减少患者的溶血。此外，该药物可使这些患者和正常志愿者的红细胞 2,3-BPG 降低约 35%。这些结果促使最近进行一项开放标签的 2 期试验，该试验涉及贫血但不依赖输血的 β-地中海贫血或 α-地中海贫血患者，其基本原理是无效的红细胞生成和溶血也通过增加红细胞 ATP。所有 5 名 α-地中海贫血患者以及 15 名 β-地中海贫血患者中的 11 名患者的血红蛋白水平均升高超过 1 g/dL。报告中没有提到红细胞 2,3-BPG 水平的变化，但药物几乎肯定会导致显著降低，正如之前在未受影响的人中观察到的那样。在最近一项涉及 16 名患者的 1 期临床试验中，Xu 等人评估使用 mitapivat 治疗镰状细胞病。在最高剂量的药物下，超过一半的患者出现血红蛋白反应，定义为血红蛋白至少增加 1 克/分升。此外，观察到红细胞 2,3-BPG 水平呈剂量依赖性降低。接受伏昔妥或米他匹伐治疗的患者红细胞氧亲和力的增加会导致缺氧驱动，足以导致观察到的血红蛋白水平适度增加，这类似于遗传增加氧气的突变血红蛋白的人的血红蛋白升高亲和力。

结论

关于伏昔妥或米他匹伐治疗的情况应该提醒医生注意，在给定的血红蛋白水平下，药物诱导的氧结合曲线改变可以对氧输送产生显著影响，类似于Oski和他的同事在两名红细胞酶缺乏的青少年中观察到的情况。医学生被正确地教导贫血的症状和体征是由于器官和组织的氧气供应不足。执业医师使用血液血红蛋白水平作为容易测量和准确评估贫血的严重程度及其对治疗的反应。然而，在评估旨在缓解贫血的药物的效果时，治疗引起的血红蛋白水平的增加可能是误导，甚至是虚幻的。重要的是要意识到，药物可能会对氧气输送产生不利影响，抵消其增强的携氧能力。新药的开发给我们的医疗保健系统带来了巨大的财政负担，同时也给开处方的病人带来希望。对一种药物的疗效和价值的准确评估往往依赖于对潜在生理机能坚定理解。

N Engl J Med 2022;387:2362-5. DOI: 10.1056/NEJMra2212266