胞葬异常相关疾病

细胞的更新对于维持人体正常生理活动至关重要，执行凋亡程序的细胞会迅速被吞噬细胞通过胞葬移除。参与胞葬的除巨噬细胞外还有上皮、内皮、成纤维等多种细胞，与经典吞噬不同，胞葬的执行分为以下阶段：

细胞死亡，表达相关配体并募集吞噬细胞。

嗅觉阶段：感知凋亡细胞并进行定位。

吞噬阶段：吞噬凋亡细胞。

消化阶段：降解内容物。

Mol Med Rep. 2022 Jan;25(1):13. 

胞葬对凋亡细胞的清除作用非常高效，使体内无法存在大量的死亡细胞。胞葬的成功执行可以通过激活下游信号传导，发挥抗炎、抗蛋白酶、促进生长的作用。

疾病与异常的胞葬信号

胞葬的功能缺陷会使死亡细胞内容物外泄，引起炎症反应，与多种疾病发生和进展相关。

心血管系统疾病

动脉粥样硬化中，TNF-α信号会通过激活Toll样受体（TLR）使MFGE8、MerTK、LRP1的表达减少，使“don't eat me”信号CD47的表达增加，从而抑制吞噬细胞对凋亡细胞的吞噬清除，加剧炎症并形成恶性循环。

Nat Rev Immunol. 2020 Apr;20(4):254-267. 

心肌梗塞（MI）后胞葬对于心肌修复至关重要，与粥样硬化类似，MerTK被裂解以及CD47表达水平升高造成凋亡细胞不能及时被清除，导致梗塞面积增加、心室重构和功能恶化，并加重心力衰竭进程。

Nat Rev Immunol. 2020 Apr;20(4):254-267. 

呼吸系统疾病

中性粒细胞在肺部发生炎时会被迅速募集到气道，在吞噬病原体后发生凋亡。

COPD患者肺部巨噬细胞介导的对中性粒细胞的胞葬作用减弱。

卵清蛋白诱导的过敏性哮喘小鼠MeTKr缺陷会影响炎症的消退，Axl表达缺失会加剧气道炎症。

LPS诱导的急性肺损伤（ALI）小鼠MFGE8缺陷使炎症因子分泌增加，影响疾病预后，降低存活率。

消化系统

小鼠实验性肠炎急性期MFGE8表达减少，使用重组MFGE8能够改善疾病症状，Axl和MerTK同样能够促进炎症消退。

肝脏中胞葬功能缺陷会导致脂肪酸过度积累，通过诱发氧化应激和脂质过氧化，诱导肝脏细胞脂肪变和肝细胞损伤。GAS6和MerTK能够通过AKT-STAT3信号保护肝脏细胞免受脂毒性。

在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，TIM4能够通过抑制NLRP3减轻炎症。

在自身免疫肝炎中TAM受体（Axl、MerTK、Tyro3）表达水平下降。

免疫系统

自身免疫性疾病患者体内有大量凋亡的细胞未被清除，过量释放的自身抗原是疾病发生的关键原因。

SLE患者GAS6/ProS-TAM系统以多种方式参与SLE疾病发生。TIM1、TIM4、SCARF1、CD300f缺陷都会使患者产生针对dsDNA的自身抗体。

RA炎症部位胞葬异常，积聚大量的凋亡细胞。Axl、MerTK缺乏使小鼠RA恶化，过度表达它们的配体ProS1和GAS6能够改善疾病，并且激活LXR-PPARγ通路能够治疗小鼠关节炎。

T1D是由T细胞介导的自身免疫性疾病，凋亡的胰腺细胞会加剧炎症和坏死，从而加速自身抗原的释放。并且胞葬功能异常使T1D患者伤口附近集聚过多死亡细胞，造成伤口愈合不良。 EPO信号能够增加PPARγ的表达，使吞噬阶段相关受体和桥接分子转录水平降低，导致吞噬细胞的清除作用受损。    

Nat Rev Immunol. 2020 Apr;20(4):254-267. 

干燥综合征患者血浆中GAS6、Tyro3、Axl水平降低。

神经系统

大脑中由小胶质细胞完成吞噬功能，在小鼠中枢神经系统中，缺乏MerTK的小胶质细胞无法清除无效的突触连接，使海马体发育受损并传播神经元损伤。

AD患者MFGE8和Tyro3表达下调。在AD模型中过表达Tyro3能够显著降低Aβ的量。MFGE8能够抑制A1星形胶质细胞并调节小胶质细胞M1/M2改变，以及通过调节NF-κB和PI3K-Akt通路防止神经元和少突胶质细胞死亡。使用重组MFGE8可以抑制MAPK和NF-κB通路来治疗AD的慢性炎症。

PD患者的单核细胞吞噬功能缺陷，小胶质细胞通过C1q介导的通路和清道夫受体清除退化神经元的细胞碎片，吞噬功能由桥接蛋白（MFGE8、Pro S）和TAM受体激酶（TAM、Mer）介导。

肿瘤

与胞葬功能缺陷引起的炎症性疾病不同，肿瘤部位的胞葬能够促进免疫抑制环境形成，并将巨噬细胞极化为M2型来抑制抗肿瘤免疫、促进组织修复和血管生长，导致预后不良。多种胞葬正向分子高表达有助于肿瘤细胞存活、迁移、侵袭、转移。 磷酯酰丝氨酸（PS）与其受体结合后，会干扰NF-κB和Ⅰ型IFN的产生，限制抗肿瘤免疫反应。（MerTK、Tyro3、Axl均为PS受体）

黑色素瘤中MerTK和Tyro3表达上调。

非小细胞癌MerTK表达上调。

甲状腺癌Axl、Tyro3表达上调。

“don't eat me”信号CD47在肿瘤细胞上高表达，anti-CD47抗体与肿瘤治疗联合能获得更好的疗效。

不过对于某些肿瘤来说胞葬是一把双刃剑：多发性骨髓瘤的发病与单核细胞的胞葬减弱有关，以及Axl、MerTK、GAS6能够减少炎症相关结直肠癌的患病风险。

感染性疾病

病原体入侵人体后常会导致宿主细胞死亡，但病原体却能够在垂死的病原体中存活。若受感染的细胞没有被胞葬彻底清除，活的病原体会向外释放导致感染扩散。

耐甲氧西林金黄葡萄球菌（MRSA）感染会诱导噬中性粒细胞表达“don't eat me”信号CD47，导致其不能被吞噬细胞完全清除而释放出活细菌。

肺炎克雷伯菌可以阻断嗜中性粒细胞PS的外化，阻止其被吞噬细胞上响应受体结合以及吞噬。

小结

胞葬对维持组织稳态和促进对炎症和损伤的反应至关重要，异常的胞葬作用是推动多种慢性炎症性疾病发生和进展的关键机制。但在肿瘤中表现出的双刃剑作用使我们应该注意到在靶向胞葬进行多种疾病治疗的同时应该关注其带来的副作用。

参考资料

1. DoranACetal. Efferocytosis in health and disease. Nat Rev Immunol. 2020 Apr;20(4):254-267. 

2. Zhang Yetal. Efferocytosis in multisystem diseases (Review). Mol Med Rep. 2022 Jan;25(1):13. 

3. MehrotraPetal. Drugging the efferocytosis process: concepts and opportunities. Nat Rev Drug Discov. 2022 Aug;21(8):601-620. 

来源：闲谈 Immunology 2022-12-15