指南推荐｜2022年美国肝病学会实践指导：肝豆状核变性的诊断和治疗

美国肝病学会(AASLD)于2022年9月24日在线发表了最新版Wilson病(Wilson Disease，WD)诊断和治疗临床实践指导意见(guidance)。此次AASLD实践指南委员会选择制订指导意见而不是指南(guidelines)，是因为WD相关的随机对照研究稀少，制订指南的证据不足。该指导意见主要通过以下方式产生：(1)对近期发表的有关WD国际文献进行的正式文献综述；(2)AASLD制订指南的政策；(3)指南编写者的经验。指导意见制订的原则：尽量以循证为基础，如缺少证据或不一致，则以专家共识作为依据。该指导意见涵盖WD的临床表现、诊断检测、药物治疗、肝移植治疗、营养、肝脏肿瘤筛查及监测、特殊人群的管理。

1WD的临床表现

指导意见：

(1) 对任何不明原因肝病的患者均应考虑到WD。不能仅根据年龄大小而排除WD。

(2) 任何不明原因肝病且伴神经、心理障碍者必须与WD鉴别。请运动障碍专业的神经内科医师评估很有帮助。对任何具有WD心理或神经心理特征的WD患者，均需进行心理评估。

(3) 对任何伴非免疫性溶血性贫血(包括急性血管内溶血)的急性肝衰竭(ALF)患者，均应怀疑WD。这些患者需要紧急评估是否进行肝移植。

(4) 对反复发生自限性非免疫性溶血的患者，评估WD也很重要。

(5) 从临床表现来说，WD可能累及除肝脏和神经系统以外的器官系统(如肾脏、肌肉骨骼、心脏，或者内分泌器官)。

2诊断试验

指导意见：

(6) 一旦考虑WD，需要对患者进行详尽的个人史、家族史采集，以及聚焦于肝脏、神经心理疾病表现的相关体格检查。评估内容包括：肝脏生化、血常规及INR、血清铜蓝蛋白(部分患者需检查血清铜)、基础24 h尿铜定量、裂隙灯或光学断层扫描(OCT)检查KF环、神经系统评估、ATP7B分子遗传学检查(基于诊断检查的条件)。

(7) 血清铜蓝蛋白显著下降(＜5 mg/dL)比轻微降低更强烈提示WD。仅有血清铜蓝蛋白降低不足以诊断WD。血清铜蓝蛋白水平正常亦不能排除WD。

(8) 症状性WD患者的基础24 h尿铜定量通常＞100 μg(＞1.6 μmol)/24 h, 但是24 h尿铜定量轻度增高(＞40 μg，＞1.6 μmol)可能在无症状者中或儿童中提示WD，需要结合临床考虑，并行进一步检查。

(9) 肝活组织学检查有助于诊断WD，并可进行肝铜定量、疾病分期/分级。也可用于鉴别诊断其他肝病或合并存在的肝病。大多数患者肝铜含量＞250 μg/g干重；少数情况下肝铜含量增高但低于上述界值，应立刻启动其他确认性检查。在未治疗的患者中，正常肝铜含量(＜50 μg/g干重)几乎可以排除WD。肝组织电镜检查可帮助诊断WD，尤其是儿童患者。

(10) 如果神经系统评估存在异常，应该考虑行脑部放射学影像检查，最好是MRI检查，以确认基础状态，并排除其他潜在病因。

(11) ATP7B基因突变检测可作为常规评估的一部分。当生化检查不太确定的时候，进行基因检测有助于确诊。基因检查对筛查先证者的一级亲属是有效的。

3症状性WD患者的诊断策略

指导意见：

(12) 对不符合疾病经典WD表现的患者，采用诊断评分系统有助于确定或否定WD诊断，并且对于WD的研究也很有用。

(13) 预后评分系统有助于确定药物治疗能获得成功的WD患者。对患者连续动态评分，可提高预测准确性。

4家庭筛查以及新生儿、产前筛查

指导意见：

(14) 必须对新诊断WD患者的一级亲属进行WD筛查。在有一个或多个WD患者的家族中，任何有符合WD的体征或症状者，无论血缘关系远近，都应接受WD评估。现有的策略是进行ATP7B基因型检测和全面临床评估(图1)。

图1  一级亲属的WD筛查

5一般原则及可用药物

指导意见：

(15) 所有新确诊WD的患者均应该启动终生药物治疗。＜3岁儿童的治疗时机，应该根据其器官损伤程度进行个体化考虑。

(16) 症状性WD患者的初始治疗应该包括一种螯合剂(D-青霉胺或曲恩汀)。曲恩汀的耐受性可能更好。

(17) 无症状WD患者的治疗可以用螯合剂(较低剂量的D-青霉胺或曲恩汀)或锌剂。

(18) WD患者过渡至维持治疗的条件包括治疗时间(通常超过1年)以及对治疗有良好的临床和生化学应答。维持治疗可采用较低剂量的螯合剂(D-青霉胺或曲恩汀)或全量锌剂。

6营养

指导意见：

(19) WD患者应该避免摄入含高浓度铜的食物以及饮用水，尤其是治疗的第一年。注册营养师(RD)的监督指导可能有助于避免过度限制膳食模式或对膳食的过度焦虑。

(20) 无法维持足够营养摄入的WD患者需要饮食管理，包括应用既能满足饮食需要同时又避免过多铜摄入的膳食补充剂。安排相关知识丰富的RD参与可能是有帮助的。

7治疗监测及治疗失败的处理

指导意见：

(21) 应定期进行肝生化和INR，血常规和尿常规(特别是接受D-青霉胺或曲恩汀进行螯合治疗的患者)以及体格检查，每年至少两次。接受螯合治疗的患者需要定期进行血常规和尿常规分析，无论他们已经接受治疗了多长时间。

(22) 在服药期间24 h尿铜或暂停D-青霉胺或曲恩汀48 h后24 h尿铜，应每年测量一次；如果对依从性有疑问或需调整药物剂量，则应更频繁地测量。可随访血清铜和铜蓝蛋白的趋势，例如血清铜极高或极低，或者血清铜相较于同时测定的血清铜蓝蛋白不成比例升高，这些可能提示外源性铜摄入(铜含量较高)或全身铜耗竭(铜和铜蓝蛋白较低)。

(23) 血细胞减少或组织铁蓄积伴有血清铁蛋白增高时，常提示直接去除铜或解毒铜的药物治疗过度。这可由血清铜降低以及24 h尿铜定量显著降低来确认。在口服螯合剂者，当24 h尿铜定量相较于所服用的螯合剂剂量不成比例降低(低于治疗目标或＜100 μg/24 h)时，提示过度治疗。对于采用锌剂治疗者，24 h尿铜定量＜20 μg/24 h(＜0.3 μmol/24 h) 提示过度治疗。一旦确认过度治疗，应开始减少剂量或短暂中断药物治疗，并密切随访以重新评估。

(24) 治疗失败可发生在开始治疗阶段或长期治疗期间。治疗失败可能并发于采用任何药物者。必须首先排除并存疾病和依从性差。对于治疗失败的患者，应重新调整药物治疗；然而，对于进展期肝病或肝衰竭患者，可能需要肝移植。

8治疗依从性

指导意见：

(25) 确保对WD明确治疗计划的依从性，对于患者获得良好结局是至关重要的。定期临床评估和广泛的支持，如果可能最好以团队为基础，是实现良好依从性的关键因素。对于怀疑依从性差的患者应该增加监测频率。

9失代偿期肝硬化

指导意见：

(26) WD合并重度肝病患者(无论其神经系统疾病的严重程度如何)可能对强化药物治疗方案有应答，但他们需要肝移植评估作为后备。使用预后评分系统进行纵向评估，可能有助于确定药物治疗可能成功的人群。

(27) 对于药物治疗应答失败或不耐受的进展期慢性肝病的WD患者，应该尽快考虑肝移植。

10急性肝损伤、ALF的治疗以及肝移植治疗

指导意见：

(28) ALF的WD患者应该转诊进行肝移植评估，并立即行肝移植。

(29) 急性肝损伤的WD患者可能对药物治疗有应答或可能进展至ALF，需要提早进行肝移植转诊和评估。

(30) 肝移植后，针对WD的特异药物治疗是不必要的。

(31) 肝衰竭和肝细胞癌(HCC)是WD患者肝移植的广为接受的适应证；然而，神经型WD仍然是争议的适应证。

11WD患者中的肝癌

指导意见：

(32) 伴肝硬化或肝硬化逆转的WD患者，应该接受相关指南推荐的HCC筛查和监测。对WD患者不需要筛查和监测胆管细胞癌；然而，对于不符合HCC严格放射学标准的肝脏肿瘤，应该鉴别是否为胆管细胞癌。

12妊娠

指导意见：

(33) 孕前咨询应包括遗传咨询和妊娠期用药安全性讨论，并应考虑准母亲的健康状况。

(34) 妊娠期间应继续治疗WD。D-青霉胺具有已知的潜在致畸性; 曲恩汀的数据很少。临床经验表明，降低螯合剂量并且在孕期每3个月监测肝功能是另一种选择。锌制剂是安全的；但是，如果准妈妈在怀孕前改用锌制剂，则应在确认锌制剂治疗达到临床稳定后才能怀孕。

(35) 母乳喂养尽管具有公认的益处，但哺乳期母亲接受WD治疗对婴儿有潜在伤害。应个体化权衡利弊。

13神经、心理症状的治疗

指导意见：

(36) 经有效治疗恢复正常铜平衡可使WD的神经和精神特征得到改善。

(37) 辅助药物治疗可能缓解神经型WD的症状包括帕金森症状、肌张力障碍和舞蹈症。

(38) 尽管进行了充分的WD治疗，但仍有持续或严重精神特征的WD患者，可能受益于精神药物治疗或咨询。

引证本文    Citation  

张伟, 黄坚, 欧晓娟, 贾继东. 《2022年美国肝病学会实践指导: 肝豆状核变性的诊断和治疗》意见要点[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(12): 2709-2711.