【新药进展】乙肝新药GSK3228836备受瞩目，但持久性欠佳

编者按：GSK3228836（GSK836，Bepirovirsen）是由GSK Biologicals和 Ionis Pharmaceuticals 共同研发的一款靶向所有HBV RNAs，包括mRNA和pgRNA的反义寡核苷酸药物，目前处于临床III期阶段。EASL2022摘要曾披露了IIb期研究B-clear的中期积极数据，显示每周300 mg GSK836治疗24周可使28%的NA经治和29%的初治慢乙肝患者获得HBsAg清除及HBV DNA阴转，但在GSK836减量和停药组均能看到HBsAg复阳的现象，持久性有待进一步考察（相关链接）。

近日在新英格兰医学杂志（The New England Journal of Medicine, NEJM）上发表了该项B-Clear研究的随访结果，显示每周300 mg GSK836治疗24周后HBsAg清除及HBV DNA阴转的比例约为30%，但随访24周后，这一比例降为10%左右。该结果也同步在第73届美国肝病研究学会年会（AASLD2022）上公布。

研究方法

随机、平行队列IIb期研究（B-Clear）纳入18岁及以上、慢性HBV感染至少6个月、HBsAg > 100 IU/mL的受试者，存在HCV、HDV或HIV感染、肝硬化、肝细胞癌以及筛查前12个月内接受过干扰素治疗的患者排除在外。NA经治和初治患者均以3: 3: 3: 1的比例随机分配至队列1 - 4，接受不同剂量和疗程的GSK836或安慰剂治疗24周，随访24周，其中NA经治患者在研究期间维持NA治疗。具体试验设计如下：

根据HBeAg状态（阳性或阴性）和基线HBsAg水平（≤ 3或> 3 log10 IU/mL）对患者进行分层。主要疗效指标为治疗结束24周后，在无需额外抗病毒治疗的情况下，达到HBsAg < LLOD（0.05 IU/mL）且HBV DNA < LLOQ（20 IU/mL）的患者比例。次要疗效指标包括治疗结束时达HBsAg < LLOD且HBV DNA < LLOQ的患者比例；HBsAg、HBV DNA、HBeAg和anti-HBs水平的实际值及变化值；ALT水平的变化情况。安全性结果包括临床评估、实验室检查和不良事件。

研究结果

ITT人群共457例患者，包括227例NA经治和230例初治患者。13例（6%）NA经治和23例（10%）初治患者未完成治疗，两类人群中分别有5例（2%）和8例（3%）因不良事件而停药。不同组患者的基线特征相似。

主要疗效指标    

NA经治患者中，队列1 - 4分别有6例（9%）、6例（9%）、2例（3%）和0例（0%）患者实现HBsAg < LLOD且HBV DNA < LLOQ。

初治患者中，队列1 - 4分别有7例（10%）、4例（6%）、1例（1%）和0例（0%）患者实现HBsAg < LLOD且HBV DNA < LLOQ。

队列1中，基线HBsAg水平较低（≤ 3 log10 IU/mL）的患者中，16%的NA经治和25%的初治患者实现HBsAg < LLOD且HBV DNA < LLOQ；基线HBsAg水平较高（> 3 log10 IU/mL）的患者中，6%的NA经治和7%的初治患者实现HBsAg < LLOD且HBV DNA < LLOQ。经ROC曲线分析表明，基线HBsAg水平约3000 IU/mL（3.5 log10 IU/mL）可能是预测应答的cut off值，在基线HBsAg ≤ 3000 IU/mL的患者中，12%的NA经治和25%的初治患者达到主要疗效指标。

在队列1的HBeAg阴性患者中，10%的NA经治和14%的初治患者达主要疗效指标；而在HBeAg阳性患者中，仅6%的NA经治患者达主要疗效指标，无初治患者达主要疗效指标。

次要疗效指标     01   HBsAg和HBV DNA水平

HBsAg和HBV DNA水平的下降取决于GSK836治疗的持续时间，许多受试者在停止治疗后HBsAg和HBV DNA水平出现反弹。

队列1中63%的NA经治患者和59%的初治患者在治疗结束时HBsAg水平< 100 IU/mL，到治疗结束后24周这一比例分别降低至38%和29%。队列1中26%的NA经治患者和29%的初治患者在治疗结束时实现HBsAg阴转，到治疗结束后24周这一比例分别降低至12%和14%。队列1中50%的NA经治患者和50%的初治患者在治疗结束时HBsAg降低≥ 3 log10 IU/mL；至研究结束时队列1的复发率最低。

队列1在48周内不同HBsAg水平患者的比例变化

初治患者中，队列1在治疗结束和停药24周随访结束实现HBV DNA阴转的患者比例分别为37%和27%，队列2分别为29%和22%，队列3分别为26%和13%，队列4分别为17%和17%，数据排除重新服用抗病毒药物的患者。队列1的初治患者在治疗结束和停药24周随访结束实现HBV DNA降低≥ 3 log10 IU/mL的患者比例分别为39%和26%。

02   HBeAg和anti-HBs水平

基线HBeAg阳性且anti-HBe阴性患者中，16%的NA经治患者和20%的初治患者在治疗结束24周实现HBeAg清除；11%的NA经治患者和20%的初治患者在治疗结束24周实现HBeAg血清学转换。在达到主要疗效指标的患者中，50%的NA经治患者和50%的初治患者在治疗结束24周出现anti-HBs。

03   ALT水平

总体而言，17%（39/225）的NA经治患者和41%（93/227）的初治患者在整个研究期间出现ALT短暂升高（≥ 3 ULN）。大多数患者（91%的NA经治患者和70%的初治患者）基线时ALT水平≤ ULN。

04   安全性

在治疗第1 - 12周，GSK836相比安慰剂更易发生不良事件：其队列1、2、3中NA经治患者不良事件发生率分别为78%、85%、76%，初治患者分别为90%、82%、87%；而前12周仅接受安慰剂治疗的队列4中NA经治和初治患者不良事件发生率分别为43%和54%。GSK836相比安慰剂更常见的不良事件包括注射部位反应、发热、疲劳和ALT升高。

从第1 - 48周，初治患者相比NA经治患者报道的不良事件更多，初治患者发生ALT升高、AST升高、血小板减少、补体因子C3降低、补体因子C4降低的发生率更高。在NA经治和初治患者中，最常见的不良事件均为注射部位反应。总共74例患者发生3或4级不良事件，其中NA经治患者的发生率为0 - 16%，初治患者的发生率为17 - 23%。6例（3%）NA经治患者和11例（5%）初治患者报道了严重不良事件，其中4例（NA经治1例，初治3例）与GSK836有关。无死亡事件报道。

研究结论

B-Clear研究结果表明，每周300 mg GSK836治疗24周可使9% - 10%的慢乙肝患者获得持续的HBsAg清除及HBV DNA阴转，其中基线HBsAg水平较低的患者更有可能实现持久的病毒控制。目前B-Sure试验（NCT04954859）将对这些患者进行额外33个月的随访以进一步评估持久性，也需要更大规模、更长时间的试验来全面评估GSK836的安全性和有效性。

   肝霖君有话说

GSK836由于其治疗结束时近30%的HBsAg清除率受到了广泛的期待和略为夸大的追捧，我们发现经GSK836治疗获得HBsAg清除及HBV DNA阴转的患者比例从治疗结束时的近30%下降到治疗结束后24周的10%以内，其持久性欠佳。分层分析表明，基线HBsAg低水平和HBeAg阴性患者具有更好的持久疗效，提示我们与基于聚乙二醇干扰素α的治疗策略基本一致，优势患者可获得更高的临床治愈率。另一方面，反义寡核苷酸药物的开发还需探索更多的联合治疗策略以提高疗效和持久性，目前GSK836联合聚乙二醇干扰素α和核苷、联合治疗性疫苗GSK3528869A或GSK4388067A均处于II期阶段，GSK836联合PAPD5/7抑制剂GSK3965193也处于I/II期研究中，期待联合治疗有更好的疗效呈现。

参考文献： 

Yuen MF, Lim SG, Plesniak R, et al. Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection[J]. N Engl J Med, 2022.