脓毒症诱发的心肌病与死亡率的关联

2022-12-21 17:11

我们的研究发现，SIC 与脓毒症患者较高的 1 个月死亡率以及住院时间超过 10 天的患者住院死亡率增加有关。

背景

脓毒症诱发的心肌病 (SIC) 对预后的影响存在争议，其与不同阶段死亡率的关联仍不清楚。我们进行一项系统回顾和荟萃分析，以了解 SIC 与脓毒症患者死亡率之间的关联。

方法

我们在 PubMed 和 Embase 中搜索并评估了从成立到 2021 年 7 月 8 日期间与 SIC 相关的脓毒症患者死亡率的观察性研究。结果包括住院死亡率和 1 个月死亡率。我们采用随机效应模型来检查有和没有 SIC 患者的死亡风险比。应用元回归、亚组和敏感性分析来检查结果的异质性。

结果

我们的结果（包括 20 项研究和 4,410 名脓毒症患者）表明，与非 SIC 相比，SIC 与院内死亡率增加无统计学相关性（RR 1.28，[0.96–1.71]；P= 0.09），但这种关联是住院时间超过 10 天的患者具有统计学意义（RR 1.40，[1.02–1.93]；P= 0.04）。此外，SIC 与较高的 1 个月死亡率风险显著相关（RR 1.47，[1.17–1.86]；P< 0.01）。在 SIC 患者中，右心室功能障碍与 1 个月死亡率增加显著相关（RR 1.72，[1.27–2.34]；P< 0.01），而左心室功能障碍则没有（RR 1.33，[0.87–2.02]；P= 0.18 )。

结论

由于住院时间超过 10 天和 1 个月的死亡率较高，我们研究结果表明，即使在心肌病康复后，SIC 可能继续影响宿主的系统。此外，右心室功能障碍在 SIC 相关死亡率中起着至关重要的作用，及时双心室评估对于管理脓毒症患者至关重要。

背景

脓毒症是由于感染导致的免疫反应失调，导致危及生命的器官功能障碍，例如呼吸、肾脏、免疫、消化、神经和心血管器官。脓毒症引起的心血管功能障碍患病率可达 50% ，其症状可能包括血管舒张性休克、心肌损伤、心律失常和脓毒症诱发的心肌病 (SIC)。确切的机制尚不清楚，可能包括血管麻痹、心肌循环受损、直接心肌抑制和线粒体功能障碍。SIC 是脓毒症患者短暂性心肌损伤的一种日益被认可的病症。越来越多的证据表明，除了左心室 (LV) 收缩功能障碍 (LVSD) 外，SIC 还与低氧血症、肺血管收缩和重塑导致的 LV 舒张功能障碍和右心室功能障碍有关。尽管有这些发现，但 SIC 与死亡率之间的关系仍然存在争议。塞维利亚 Berrios RA 等显示脓毒症期间的 LV 收缩功能与死亡率没有显著相关。相比之下，SanfiliPPo F 等人出 LV 舒张功能障碍 (LVDD) 与死亡率相关。Vallabhajosyula S 等人研究表明右心室 (RV) 功能障碍与短期和长期死亡率相关。这些荟萃分析的主要结果集中在急性期死亡率，即重症监护病房和住院时间，以及亚急性期死亡率，即入院后 1 个月。然而，总体 SIC 对不同阶段死亡率的影响仍然不明确。此外，先前的研究利用肺动脉导管插入术来评估 RV 功能障碍，肺动脉导管插入术本身与脓毒症患者的死亡率相关。随着技术和技能的提高，超声心动图现在更广泛地用于评估心肌组织特性或应变以检测更细微的心肌功能异常。因此，本研究旨在进行系统回顾和荟萃分析，以检查 SIC 与不同阶段死亡率之间的关联，并调查 LV 和 RV 功能障碍对脓毒症患者死亡率影响。

方法

数据源和搜索

我们的研究使用 Embase 和 PubMed 作为我们的书目数据库。纳入的文章发表至 2021 年 7 月 8 日。定义了脓毒症、心功能不全和死亡率的自由文本和受控同义词表。此外，我们手动对相关文章进行了交叉引用搜索。

研究选择

我们纳入了检查脓毒症患者 SIC 与死亡率之间关联的文章。根据 Beesley SJ 等人的说法，SIC 被定义为由于脓毒症导致的 LV 或 RV 的短暂收缩或舒张功能障碍；由冠状动脉疾病引起的功能障碍通常被排除在 SIC 之外 [ 2]. 该定义涵盖了大多数情况，并不局限于特定的评估工具。如果研究的结果不符合我们的兴趣并且缺乏详细的死亡率数字，例如，为 SIC 患者开发死亡率预测模型，调查 SIC 诊断工具的异常临界值，以及检查超声心动图参数的特征，我们将排除这些研究在死亡患者中。我们还排除了研究方案、会议摘要、儿科、产科和动物模型文章。只包括用英文写的论文。在我们的研究中，感兴趣的暴露是脓毒症引起的短暂性心肌功能障碍，脓毒症后心肌功能障碍得到改善。诊断工具由两位评价者（YML 和 MCL）进行检查，并且所有关于心肌功能的工具值都在纳入的文章中得到验证。我们研究的主要结果是入院后死亡率，包括住院死亡率和 1 个月死亡率。记录和分析随访持续时间和失访受试者人数。

数据提取和质量评估

两位审稿人（YML 和 MCL）提取了出版物类型、纳入和排除标准、人群特征、平均年龄、受试者数量、SIC 定义、超声心动图操作时间、死亡率、机械通气用户百分比、感染性休克比率、急性生理学和慢性健康评估 (APACHE) 评分、序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分、住院时间或重症监护室住院时间来自所包含的引文。如果数据不足，我们通过电子邮件联系作者。两位评审员（YML 和 MCL）根据纽卡斯尔-渥太华量表独立评估每项研究的三个领域，包括选择、可比性和结果。如果有任何分歧，请咨询第三作者 (CTL)。

数据综合和荟萃分析

我们的系统评价和荟萃分析遵循系统评价和荟萃分析 (PRISMA) 指南的首选报告项目 [ 16]. 使用 RevMan 5.4 分析数据。和 SPSS 28.0 版（SPSS Inc.，芝加哥，伊利诺伊州）。由于纳入的研究有多种风险估计方法（即风险比（RRs）、风险比和比值比），有或没有风险估计调整，并且缺乏一致性，我们提取了 SIC 和非 SIC 的脓毒症患者的原始数量以及所选研究的死亡率。使用 RR 作为汇总统计分析死亡率结果，并将效应量的精确度水平报告为 95% 置信区间 (95% CI)。使用 DerSimonian 和 Laird 随机效应模型计算了 RR 的合并估计，以最大限度地减少不同文章中受试者数量的影响。此外，我2统计用于评估异质性。低、中或高异质性分别定义为I2 ≤ 25%、25% < I2 < 75% 和I2 ≥ 75%。

亚组和敏感性分析

我们进行了亚组分析以检查结果的异质性。首先，我们将住院死亡率分为早期和晚期急性期死亡率，以说明不同引文中住院时间的差异。由于根据以前的研究，心肌功能通常在 10 天内从 SIC 恢复，我们使用 10 天作为分界点来评估异质性。其次，将 SIC 分为 LV 和 RV 功能障碍，以评估个体对脓毒症患者 1 个月和院内死亡率影响的异质性。第三，其他亚组分析基于脓毒症的定义（脓毒症 II 和 III）、超声心动图的指征（根据方案和临床需要）、手术时间（第 1、2、3 天）、不同的临界值SIC 诊断 [LV 射血分数 (LVEF) < 50%，LVEF 减少 > 10%，E/e' > 15，RV S' < 15 cm/s，和三尖瓣环平面收缩偏移 (TAPSE) < 16 mm]，研究的评估质量，以及有无风险估计调整。除了亚组分析外，还进行带有 Egger 检验的随机效应元回归，以检查个体变量对结果和异质性的影响。还进行了敏感性分析以评估异质性或结果不确定性的范围。执行逐一排除方法以评估每篇文章对我们结果的影响。在我们选定的研究中，我们注意到两项研究有相同的医院单位和研究时间，另外两项有部分重复患者。尽管可能存在重复患者，但这些研究侧重于不同的心室功能障碍并且缺乏个体水平的患者信息，因此我们将这些研究保留在我们的分析中并进行敏感性分析以评估结果不确定性的范围。此外，还进行了其他敏感性分析，以评估由于数据定义不明确或重叠而导致的结果不确定性范围。

资金来源的作用

我们的研究由奇美医疗中心 (CMFHR11153) 和鲁汶大学内部基金 (STG-18-00379) 资助。资金来源未参与本次审查的设计或实施。

结果

纳入研究和人群的特征

图 1显示了我们的文献检索流程图。我们搜索策略找到 7,590 篇文章：4,000 篇来自 Embase，3,589 篇来自 PubMed，一篇来自相关论文的手动参考文献搜索。去除 1,064 篇重复后，有 6,526 篇文章适合进行摘要筛选。在排除不相关的文章、会议摘要、儿科、产科和动物研究后，有 123 项研究具有全文访问权限。然后，排除了 100 篇与治疗、机制或预测值相关且缺乏死亡率结果的文章。随后，我们的定性综合纳入了 23 项研究，包括 21 项队列研究和两项病例对照研究。由于缺乏可分析的数据，我们删除了三篇文章。最后，荟萃分析汇集了20项研究，包括4,410名脓毒症患者。研究人群的平均年龄为 38.8 至 77 岁，所有纳入研究的平均住院时间为 4.9 天至 43 天。这些研究没有报告性别比例，心血管合并症的患病率也不一致。(表1 )。表1显示了在我们的定性综合中登记的 23 篇文章。大多数研究通过超声心动图检测心肌功能障碍，其中一项研究通过与后负荷相关的心脏性能检测。在使用超声心动图的研究中，17项定义的SIC伴有LV功能障碍，七项还包括 RV 功能障碍，在 17 项 LV 功能障碍研究中，15 项显示 LVSD，其中 12项将异常LVSD定义为LVEF < 50 % 。一项研究将 LVSD 描述为射血前期和 LV 射血时间比大于 42% ，另一项研究将 LVSD 描述为分数面积变化的比率小于 50%。一项研究在文章中没有提及 LVEF 值。在 15 项 LVSD 研究中，三项使用 2 周可逆性定义了SIC 。五项研究使用 E/e' 大于 15 或e' 小于 8 cm/s的定义评估LVDD。关于 RV 功能障碍的七项研究中，一项研究将 RV 功能障碍定义为 s' 小于 15 cm/s，六项研究使用TASPE小于 16 mm作为分界点。在招募的研究中，Pulido JN 等人研究显示急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 患者占正常和异常 RV 功能组的 16% 和 18%，在 Vallabhajosyula S 等人的研究中分别为 28.2% 和 30.8%。值得注意的是，这两组的 ARDS 百分比没有显著差异。另一项研究没有提供 ARDS 的患病率。十项研究排除了有冠状动脉疾病病史的患者，此外，其中一项研究排除了以前没有超声心动图记录的患者。五项研究因临床需要开展了超声心动图，而协议安排了其他人。超声心动图检查的时间在入组研究中不同，入院后 24 小时内有 13 项研究，五项研究在入院后48 小时内, 72 小时内三个。两项研究未提及时间点。

注册研究的质量

定性综合中的详细研究评估，关于选择范围，四项队列研究由于选择标准和超声心动图的适应症而具有部分代表性，并且两项由于缺乏详细的超声心动图操作而没有确定暴露的可靠记录次。附加文件1中列出了研究的风险估计：附录表 3 和图 1。其中，14项研究在比较中提供风险估计调整。所有研究均通过病历确认结果，如果患者在研究期前出院，则通过电话核实生存情况。随访时间因研究设计而异。两项病例对照研究对病例和对照的确定方法相同，对照的选择和定义明确。其中，只有一项研究进行了进一步分析以提高可比性。

结果

图 2显示有和没有 SIC 患者的院内死亡率的 RR。汇集了十篇文章，而SIC 组的住院死亡率为26.0 % ( 162/621 )和25.3 % ( 405/1597 ) ) 在非 SIC 组中。与非 SIC 组相比，SIC 与院内死亡风险增加无统计学相关性（RR 1.28，[95% CI 0.96 至 1.71]；P= 0.09，I 2 = 60%）。森林图显示有和没有脓毒症诱发的心肌病 (SIC) 的脓毒症患者的院内死亡率。SIC 与脓毒症患者较高的院内死亡率风险无统计学关联。纳入了 8项研究，以比较有和没有 SIC的脓毒症患者的1个月死亡率[ 10、18、22、25、32、35、36、37 ]。图 3显示了两组的发生率和 1 个月死亡率的 RR。有和没有 SIC 的患者的 1 个月死亡率分别为 35.2% (294/836) 和 23.0% (364/1581)。与没有 SIC 的患者相比，有 SIC 的患者与更高的 1 个月死亡率风险显著相关（RR 1.47，[95% CI 1.17 至 1.86]；P< 0.01，I 2 = 57%）。森林图显示患有和不患有脓毒症诱发的心肌病 (SIC) 的脓毒症患者的一个月死亡率。SIC 与脓毒症患者 1 个月死亡率的较高风险显著相关。亚组和敏感性分析，图 4显示了院内死亡率的亚组分析。对于住院时间 < 10 天的组，SIC 与住院死亡率增加无关（RR 0.87，[95% CI 0.67 至 1.11]；P= 0.26，I 2 = 0%）；然而，考虑到时间长度≥ 10 天，与没有 SIC 的患者相比，SIC 与更高的死亡风险显著相关（RR 1.40，[95% CI 1.02 至 1.93]；P= 0.04，I 2 = 46%）。亚组中住院死亡率的异质性降低，即I 2值分别从 60% 降至 0% 和 46%。森林图显示了将住院死亡率分为较短（< 10 天，上半部分）和较长（≥ 10 天，下半部分）住院时间的亚组分析结果。在住院时间超过 10 天的脓毒症患者中，SIC 与较高的院内死亡率风险相关。图 5显示了亚组分析，以检查 LV 和 RV 功能障碍对 1 个月死亡率的影响。与没有 SIC 的患者相比，具有 RV 功能障碍的 SIC 与 SIC 患者 1 个月死亡率风险增加显著相关（RR 1.72，[95% CI 1.27 至 2.34]；P< 0.01，I2 = 58%），而 LV 功能障碍则没有（RR 1.33，[95% CI 0.87 至 2.02]；P= 0.18，I2 = 57%）。森林图显示按左心室 (LV) 和右心室 (RV) 功能障碍对一个月死亡率进行分层的亚组分析结果。脓毒症诱发的心肌病 (SIC) 伴右心室功能障碍与较高的 1 个月死亡率风险显著相关（下半部分），而 SIC 与 LV 功能障碍和 1 个月死亡率之间的相关性不显著（上部分）。每个分析中的亚组间异质性不显著，除了超声心动图手术时间对院内死亡率的影响 ( P= 0.02)。第 1、2 和 3 天的 RR 分别为 1.86（1.18-2.93，P= 0.01）、1.13（0.83-1.53，P= 0.44）和 0.88（0.66-1.17，P= 0.08）。结果显示了该因素的影响方向（对年龄为正；对超声心动图操作时机、SOFA 评分、机械通气和感染性休克的百分比为负）和来自研究的异质性，但对结果异质性的影响不显著。采用逐一排除的方法进行敏感性分析，结果表明单篇文章对风险比和异质性的影响较小。考虑到潜在风险时，其他敏感性分析并未改变住院死亡率（RR 范围在 1.31–1.39 之间）和 1 个月死亡率（RR 范围在 1.40–1.52 之间）的原始发现重复的患者和不确定的提取数据。

讨论

临床意义

在这项观察性研究的系统回顾和荟萃分析中，我们的研究结果表明，尽管略有增加，但 SIC 患者的院内死亡率在非统计意义上高于非 SIC 患者，这与之前的研究结果一致。然而，入组研究的住院时间差异很大（4.9-43 天），这种异质性可能会混淆结果。在我们的分析中，SIC 与脓毒症患者 1 个月死亡率的较高风险相关，即使在出院后也是如此；此外，考虑到住院时间≥ 10 天，SIC 患者的院内死亡风险可能是非 SIC 患者的 1.4 倍。该发现与一些研究相反，这些研究表明发生 LVSD 的脓毒症患者甚至可能比脓毒症期间 LV 收缩功能正常的患者有更好的生存。这种差异可能是由于在以前的研究中，LVEF 不仅受心肌收缩力的影响，还受前负荷和后负荷的影响。因此，在大多数危重脓毒症患者中，复杂的血流动力学特征可能尚未完全量化和解释。此外，由于缺乏对脓毒症严重程度评分、不同类型的血管加压药和其他变量的调整，先前研究的结果可能存在偏差。SIC 通常被认为是一种暂时的、可逆的现象，主要影响急性期的脓毒症患者。该机制仍然知之甚少。一些研究发现，相关的介质可能包括内毒素、炎性细胞因子（如肿瘤坏死因子 α 和白细胞介素-1）、一氧化氮、线粒体功能障碍、β-肾上腺素能受体下调以及肌原纤维对钙和组蛋白释放的反应降低。然而，这些介质主要在急性脓毒症阶段观察到，这些化学介质和反应对心肌的影响和反应的持续时间仍然是任意的。Leah B. Kosyakovsky LB 等人研究表明脓毒症幸存者在出院后至少 5 年可能有长期、更高的晚期心血管事件风险（分别是心肌梗死和中风风险的 1.77 倍和 1.67 倍）。宿主对脓毒症的一系列反应，如失调的炎症、免疫功能、代谢、内皮功能障碍和凝血，也是心血管疾病（如动脉粥样硬化、血栓形成和心肌损伤）的因果介质。这些反应可能导致长期的心血管疾病，而不仅仅是短期的短暂性心血管损伤。这意味着 SIC 相关的反应可能会继续影响心血管系统或其他系统，即使脓毒症患者已经从心肌病中恢复。在我们的研究结果中，在住院时间较短（< 10 天）的脓毒症患者中，SIC 和非 SIC 之间的死亡风险没有显著差异。然而，SIC 与脓毒症患者较高的 1 个月死亡率以及住院时间≥ 10 天的患者的院内死亡率增加相关。这种现象可能意味着 SIC 患者对脓毒症有更广泛的宿主反应，导致早期急性期后死亡率更高。此外，这些发现可能强调即使在心肌病康复后对 SIC 患者进行持续治疗和监测的重要性。

脓毒症患者的右心室和左心室功能不全

败血症和败血性休克可抑制心肌功能并导致双心室功能障碍。我们的研究发现 LV 功能障碍与 SIC 相关的 1 个月死亡率无关。相比之下，RV 功能障碍与更高的 1 个月死亡率风险相关。我们的研究没有将 LV 功能障碍分为 LVSD 和 LVDD，因为符合急性期分析纳入标准的文章不充分。然而，LVDD 比 LVSD 更可能与总死亡率相关。一项包含 585 名低 LVEF 患者的荟萃分析表明，LVSD 既不是脓毒症患者死亡率的敏感 (52%) 也不是特异性 (63%) 预测因子。同样，另一项纳入 636 名患者的研究表明 LVSD 与死亡率无关；然而，LVDD 与 1.82 倍的总体死亡率风险相关。由于有争议的发现，可能需要更多关于 SIC 相关 LV 功能障碍的研究，以检查 LVSD 和 LVDD 对脓毒症患者急性期死亡率（住院和 1 个月死亡率）的影响。在过去的几十年中，右心导管插入术和放射性核素心室造影术已被用于评估脓毒症患者的 RV 功能障碍。最近的研究使用超声心动图来评估 RV 性能，具有进步和便利性。该研究包括各种评估工具，发现右心室功能障碍的 SIC 患者 1 个月死亡率的风险为 1.74 倍。前负荷衰竭、后负荷引起的功能障碍和 ARDS 均可导致 RV 功能障碍，研究表明 RV 功能障碍是脓毒症患者院内死亡的独立危险因素。此外，RV 功能障碍的 SIC 患者可能具有较低的心输出量和使用更多的正性肌力药物，导致更多的合并症，例如急性肾损伤从而导致更高的死亡率。正如 Vallabhajosyula、S. 等人所证明的，RV 功能障碍与短期（≤ 30 天）和长期 [1-12 个月] 脓毒症相关死亡率相关。由于异质性相对较低，我们的研究可能会提供更多信息来支持右心室功能障碍与 SIC 患者 1 个月死亡率之间的关联。此外，研究结果强调了对脓毒症患者进行常规 RV 评估的重要性。

局限性

本研究存在一些局限性。首先，该荟萃分析汇集了来自具有不同临界值、选择定义和脓毒症严重程度的各种观察性研究的数据，这可能导致结果存在异质性。尽管进行了大量的亚组分析和荟萃回归，但如果没有个体水平的患者数据，就不可能检查某些异质性来源。例如，一些先前存在的合并症，如缺血性心脏病、心力衰竭或 ARDS，应该被排除在外，或者可能是 SIC 危险因素或恶化变量，但没有得到充分探索。其次，未经调整的混杂经常是观察性研究中的一个问题。我们直接从纳入的研究中提取原始事件编号来计算风险估计，这些估计没有针对混杂因素进行调整。在这种情况下，DerSimonian 和 Laird 随机效应模型将影响降至最低。然后，我们进行了元回归和亚组分析，以调整混杂因素并评估异质性。尽管如此，残留物和不可测量的影响可能会影响我们的结果。一些具有低显著性或高异质性的结果可能需要谨慎解释。最后，本研究对相关研究进行了系统回顾，并汇总了数据，以探讨 SIC 与死亡率之间的关系。在没有详细的时间顺序和其他背景决定因素的情况下，因果关系可能需要未来的队列和生物力学研究。然后，我们进行了元回归和亚组分析，以调整混杂因素并评估异质性。尽管如此，残留物和不可测量的影响可能会影响我们的结果。一些具有低显著性或高异质性的结果可能需要谨慎解释。最后，本研究对相关研究进行了系统回顾，并汇总了数据，以探讨 SIC 与死亡率之间的关系。在没有详细的时间顺序和其他背景决定因素的情况下，因果关系可能需要未来的队列和生物力学研究。然后，我们进行了元回归和亚组分析，以调整混杂因素并评估异质性。尽管如此，残留物和不可测量的影响可能会影响我们的结果。一些具有低显著性或高异质性的结果可能需要谨慎解释。最后，本研究对相关研究进行了系统回顾，并汇总了数据，以探讨 SIC 与死亡率之间的关系。在没有详细的时间顺序和其他背景决定因素的情况下，因果关系可能需要未来的队列和生物力学研究。本研究对相关研究进行了系统回顾，并汇总了数据，以调查 SIC 与死亡率之间的关联。在没有详细的时间顺序和其他背景决定因素的情况下，因果关系可能需要未来的队列和生物力学研究。本研究对相关研究进行系统回顾，并汇总了数据，以调查 SIC 与死亡率之间的关联。在没有详细的时间顺序和其他背景决定因素的情况下，因果关系可能需要未来的队列和生物力学研究。

结论

我们的研究发现，SIC 与脓毒症患者较高的 1 个月死亡率以及住院时间超过 10 天的患者住院死亡率增加有关。此外，发现 RV 功能障碍与更高的 1 个月死亡率风险相关。这些发现强调了对脓毒症患者及时进行双心室评估的重要性，即使在康复后也要对 SIC 患者进行持续治疗和监测。未来的研究需要对脓毒症、血流动力学参数、评估工具的变量和结果进行更明确的定义，以提供更多关于 SIC 与死亡率之间关联的证据。

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