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TCR(T细胞受体)结构和功能

2022-12-21 10:36

事实上,研究人员已经表明,在生理TCR亲和力范围内(KD~200μM至1μM)以及在大多数肿瘤典型的肽-MHC复合物含量低的情况下,TCR对同源肽-MHC复合物的亲和力增强会导致T细胞功能改善。

生理T细胞反应主要取决于克隆型α-β TCR和同源肽-MHC(主要组织相容性复合物)之间的分子间相互作用。这种相互作用通过分别与MHC II类和I类分子的特定恒定区结合的CD4和CD8以及T细胞上的CD2、CTLA-4和CD28以及抗原呈递或肿瘤靶细胞上的CD58(针对CD2)和CD80(针对CTLA-4和CD28)。TCR和肽-MHC复合物(pMHC)之间的界面涉及pMHC表面和α链和β链的三个高变互补决定区(CDR)。CDR1α和CDR2α区由47个TCR-α种系可变基因之一编码,而CDR1β和CDR2β区由57个TCR-β种系可变基因之一编码。CDR2环主要接触MHC分子,而CDR1环既能接触MHC分子,又能接触肽。另一方面,α链和β链的CDR3α和CDR3β环由可变(V)、多样性(D,仅β链)和连接(J)片段编码,并通过随机核苷酸插入进一步酶促多样化V-D-J基因片段的连接区域。正如预测的那样,高变CDR3α和CDR3β环主要与抗原肽接触。总而言之,TCR生成机制可以产生约10^15到10^20个独特的α和β对,能够识别大量抗原结构。T细胞表面的TCR以一定的亲和力与pMHC结合,该亲和力在T细胞个体发育期间确定。在胸腺中的T细胞发育和成熟过程中,带有与同源抗原结合过强的TCR的T细胞被阴性选择消除,而结合过弱的T细胞则被细胞凋亡消除。更具体地说,早期双阳性(CD4+/CD8+)T细胞首先通过与胸腺皮质上皮细胞表达的肽-MHC分子相互作用而被阳性选择,而在胸腺的髓质中,单阳性(CD4+/CD8-或CD4-/CD8+)T细胞遇到髓质上皮细胞,这些细胞表达大量来源于在所有体细胞组织中表达的基因的肽。作为这种相互作用的结果,带有与自身肽表现出高亲和力相互作用的TCR的T细胞被阴性选择。这种亲和力成熟过程导致大量TCR在MHC的背景下与其同源抗原结合,如果源自非自身(例如微生物)抗原,则强烈,但如果源自自身抗原(解离常数或KD~0.1至500μM或更大),则很弱。值得注意的是,抗体通常以nM或pM范围内的KD值结合它们的同源抗原。

这种编辑机制显着降低了自身免疫性疾病的风险,但反过来也限制了天然免疫系统识别TAA的能力,因为在大多数情况下,这些肽来源于在肿瘤中重新表达或过表达的自身蛋白。这种T细胞本体模型有助于解释癌症疫苗接种策略缺乏成功的原因,这些策略迄今为止产生的临床益处有限,在NIH接受各种癌症疫苗的1300多名患者中,客观反应率为3.3%。它还解释了对病毒和癌症特异性TCR观察到的不同亲和力范围,与结合病毒抗原的TCR的亲和力明显高于癌症相关抗原。一般而言,TCR对作为“自身”抗原的癌症相关抗原的结合亲和力比TCR对非自身和微生物抗原的结合亲和力低约10倍左右。

另一个重要原则是TCR与其同源pMHC的亲合力和相互作用的动力学是T细胞激活的主要决定因素。使用表面等离子共振(SPR)和等温滴定量热法等技术,已经计算了数十种TCR-pMHC相互作用的生物物理特性。在这项工作的基础上,开发了两种主要的T细胞激活模型:“亲和模型”,它提出T细胞激活的水平取决于与肽-MHC复合物结合的TCR总数;“半衰期模型”,最佳T细胞激活需要TCR与足够结合强度和时间的肽-MHC复合物结合以诱导信号传递。因此,产生对同源肿瘤抗原具有更高亲和力的TCR的策略可能会导致更好的治疗效果,特别是当与那些亲和力增强的TCR在细胞毒性T细胞上的强制表达相结合时。

事实上,研究人员已经表明,在生理TCR亲和力范围内(KD~200μM至1μM)以及在大多数肿瘤典型的肽-MHC复合物含量低的情况下,TCR对同源肽-MHC复合物的亲和力增强会导致T细胞功能改善。另一方面,超生理范围(KD<1μM)的亲和力增强通常会导致功能障碍,部分原因是共刺激分子的表达减少,同时伴随着PD-1表达增加和SHP-1和SHP-2磷酸酶上调,从而下调T细胞功能。进一步增强对KD<1nM水平的亲和力可能导致与其他肽-MHC复合物的交叉反应。因此,出现了一个总体原则,即给定TCR的最佳功能(包括T细胞激活和靶标特异性)发生在特定的结合亲和力窗口内。在上述TCR亲和力的生理范围内,无法预测每种TCR-p-MHC复合物对最佳T细胞功能的特异性亲和力,必须在每种情况下凭经验确定。

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