“靶”握前沿脉搏，2022年度盘点之EGFR TKI治疗篇

原发性支气管肺癌（以下简称“肺癌”）是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，预计2022年，肺癌新发病例约为87万，死亡病例约为76万[1]。IPASS研究开启了靶向治疗时代，EGFR TKI药物的出现彻底改变了肺癌的治疗现状，特别是三代EGFR TKI药物的问世，显著地改善了患者生存。奥希替尼（AZD9291）作为全球首个三代EGFR TKI药物，以其独特的穿透血脑屏障的优势，显著减少或延缓CNS的复发转移 [2-4]。近年来，随着国产三代EGFR TKI药物阿美替尼和伏美替尼结果的相继公布，进一步印证了三代EGFR TKI药物相较于一代EGFR TKI药物获益明显。同时随着三代药物的相继上市，越来越多的问题相继出现，如药物经济学问题、耐药机制等，【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授就相关问题结合今年公布的数据，给出循证医学的答案。

王志杰  主任医师 中国医学科学院肿瘤医院内科

国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会常委 中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委 中国抗癌协会肺癌专委会委员 中国抗癌协会肺癌专委会青委副主任委员 中华医学会肿瘤分会青委委员 中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主任委员 中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员 以通讯/第一作者在J Clin Oncol（IF 44.5）、JAMA Oncol（IF 31.8）、Lancet Respir Med（IF 30.7）、PNAS、J Thorac Oncol 及Cancer Res 等学术期刊发表SCI论文38篇（IF＞10 20篇），总影响因子491分，他引1262次，5篇论文获C100、F1000推荐及入选ESI高引论文

国家“万人计划”青年拔尖人才，获国家科技进步奖二等奖（3/10），教育部“高等学校科技进步奖”一等奖（2/15），树兰医学青年奖等

2022ELCC-85P:ADAURA研究中国亚组数据公布——填补中国IB期人群辅助靶向治疗的临床证据空白

ADAURA研究[5]是一项全球性的III期双盲随机对照临床研究，旨在探索奥希替尼作为辅助治疗用于IB-IIIA期（AJCC 第7版）EGFR敏感突变阳性、接受完全切除术后非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。奥希替尼凭借ADAURA研究的压倒性优势于2020年12月成为美国FDA批准的首个术后辅助靶向治疗药物，同年该适应症被国家食品药品监督管理总局列入优先审评，并于2021年4月获批，成为中国首个用于IB-IIIA期（AJCC 第7版）EGFR突变NSCLC患者术后辅助治疗的靶向药，而且被中华医学会、中国抗癌协会、美国NCCN、ASCO、ESMO等国内外各大指南相继推荐，改变了EGFR突变早中期辅助治疗的临床实践。

今年欧洲肺癌大会（ELCC）重磅发布了该研究的中国亚组数据[6]。在全球纳入的 682 名患者中，中国大陆159名患者纳入该亚组分析，其中奥希替尼组77名，安慰剂组82名，两组间基线特征均衡。相较于全球队列，中国亚组纳入了更多的IB期患者（43% vs 32%），这也更贴近我国目前的临床现状。一代EGFR-TKI辅助治疗的研究，如ADJUVANT、EVIDENCE等均未纳入IB期，ADAURA中国亚组填补了中国IB期患者辅助靶向治疗临床证据空白。

截至2020年1月17日，中国亚组中主要研究终点II-IIIA期（AJCC 第7版）的DFS HR=0.16（95%CI 0.08-0.31）（全球队列的DFS HR=0.17）；关键次要研究终点IB-IIIA期（AJCC 第7版）的DFS HR=0.18（95%CI 0.10-0.33）（全球队列的DFS HR=0.20）。该结果显示奥希替尼辅助治疗同样可显著改善中国II-IIIA期（AJCC 第7版）及IB-IIIA期（AJCC 第7版）EGFR敏感突变完全切除术后NSCLC患者的DFS，分别降低疾病复发或死亡风险达84%和82%。安全性方面，尽管中国亚组奥希替尼中位药物暴露时间26.1个月相较全球队列多了3.6个月（22.5个月），但整体安全性仍然和全球人群表现一致[5,6]。

中国亚组与全球队列DFS: II-IIIA期（AJCC 第7版）[5,6]

中国亚组与全球队列DFS: IB-IIIA期（AJCC 第7版）[5,6]

中国亚组与全球队列安全性分析[5,6]

Cancer Medicine:中国药物经济学研究证实ADAURA具有社会成本效益

 “无论对医生、患者，还是政府、医保、卫健部门，甚至药企，药物经济学研究均有着重要的指引作用，但我国起步较晚”——福建协和医院陈椿教授。正因有了如此坚实的疗效数据作为基础，陈椿教授从社会福祉角度，发起了奥希替尼辅助治疗的药物经济学研究。由他领衔的药物经济学研究《Cost effectiveness of Osimertinib vs. Placebo in Resected EGFR mutated Non small Cell Lung Cancer in China》于今年6月发表在Cancer Medicine杂志上[4]，填补了我国辅助治疗模式社会成本效益的空白。

该研究建立了包含20年间3个健康状态的马尔可夫模型，从ADAURA试验收集转换概率和安全数据，通过对文献和地方收费的分析，探讨了成本和效用价值。另外还使用TreeagePro软件进行敏感性分析以获取模型稳定性。研究显示，即使基于目前的市场价格而言，奥希替尼辅助治疗已成为具有成本效益的术后辅助治疗策略，兼具疗效与成本效益，如果未来能纳入医保，将惠及更多患者。

成本-效果接受曲线

2022ESMO-LBA47:ADAURA研究4年数据重磅更新，再次确认奥希替尼辅助疗效

2022年ESMO会议公布ADAURA研究重磅更新数据[7]，在既往数据基础上进一步随访2年。主要研究终点，II-IIIA期（AJCC 第7版）患者的DFS奥希替尼组为65.8个月（95%CI: 54.4, NC）,安慰剂组为21.9个月（95%CI: 16.6, 27.5），HR=0.23（95%CI: 0.18, 0.30），这一结果与首次公布数据DFS HR=0.17获益相当[5]；次要研究终点：IB-IIIA期（AJCC 第7版）患者的中位DFS奥希替尼组为65.8个月（95%CI: 61.7, NC）,安慰剂组为28.1个月（95%CI: 22.1, 35.0），HR为0.27（95%CI: 0.21, 0.34），这一结果同样延续了奥希替尼辅助治疗的获益。在减少或延缓CNS复发方面，II-IIIA期（AJCC 第7版）患者中63名患者(奥希替尼组22例，安慰剂组41例)出现了CNS DFS事件，HR=0.24（95%CI，0.14, 0.42），显示出有临床意义的CNS DFS改善。在安全性方面，更长的中位总暴露时间（奥希替尼组：35.8个月，安慰剂组：25.1个月），并没有增加更多的不良反应（AE）事件，未报告新的安全性问题。奥希替尼组任何≥3级治疗相关AE为11% (既往报道：10%[3])，任何导致停药、剂量减少、剂量中断的AE分别为13%、12%、27%。该结果再次确证奥希替尼辅助靶向治疗带来生存获益的同时安全性良好。

ADAURA更新DFS结果：II-IIIA期（AJCC 第7版）*[7]

ADAURA更新DFS结果：IB-IIIA期（AJCC 第7版）*[7]

ADAURA更新CNS DFS结果：II-IIIA期（AJCC 第7版）*[7]

ADAURA更新安全性结果*

*数据截止2022年4月11日，奥希替尼治疗组中位随访时间44.2个月,安慰剂组为19.6个月

ADAURA研究的五年生存率相较于既往研究已显出不俗的结果，同时该更新结果再次印证奥希替尼在EGFR突变NSCLC辅助靶向治疗中的疗效，为奥希替尼作为辅助治疗提供了更多证据。

2022ESMO-LBA53:ELIOS研究揭示奥希替尼一线用药耐药机制

虽然奥希替尼一线用药的疗效和安全性已经在临床试验和RWS中被多次证实，但在临床实践中仍有关于奥希替尼一线治疗后获得性耐药的问题的担忧。ELIOS研究旨在探究奥希替尼一线治疗的耐药机制，以帮助一线耐药后后线治疗的决策 [8]。

ELIOS研究设计[8]

ELIOS（NCT03239340）研究探索了一线奥希替尼治疗的耐药机制。这是首个以对比基线和疾病进展后肿瘤组织活检的分子特征为主要终点的前瞻性研究。在今年的ESMO大会上以late breaking abstract的形式公布了基线、主要终点（基线期至PD的高频突变、基线和PD时主要变异、6对有配对肿瘤组织样本的蛋白表达情况）的数据。

主要终点：从基线期至PD的高频突变(PAS-ITT) [8]

主要终点：基线和PD时主要变异汇总(PAS-ITT) [8]

主要终点：6对组织样本中选择的15种标志物蛋白质组表达[8]

无进展生存期(FAS) [8]

总体安全性(FAS) [8]

该研究显示，在发生疾病进展的患者中，MET扩增（17%）、MET过表达（50%）和EGFR C797S（15%）是奥希替尼的主要获得性耐药机制，与既往研究数据一致。而NKX2.1扩增是该研究新发现的潜在耐药机制之一。在ELIOS研究中，奥希替尼一线治疗的疗效和安全性与FLAURA研究一致。

展望

作为领先上市、注册临床研究布局完善、研发迅速的三代EGFR-TKI，奥希替尼还有4个注册临床研究正在进行中，希望这些研究进一步为更多患者提供更多的循证医学证据，进而更好地改变临床实践。同时，国产三代EGFR TKI阿美替尼、伏美替尼也在追赶布局。期待更多研究数据的公布给更多EGFR突变NSCLC患者带来更多治疗选择和治疗希望。

参考文献

1. Xia C, Dong X, Li H, et al. Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants. Chin Med J (Engl), 2022,135(5): 584-590. 2. Cheng Y, et al. Osimertinib Versus Comparator EGFR TKI as First-Line Treatment for EGFR-Mutated Advanced NSCLC: FLAURA China, A Randomized Study. Target Oncol. 2021 Mar;16(2):165-176. 3. Ramalingam SS, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50. 4. Yang JC, et al. Osimertinib in Pretreated T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: AURA Study Phase II Extension Component. J Clin Oncol. 2017 Apr 20;35(12):1288-1296. 5. Wu YL, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723. 6. 2022 ELCC 85P 7. 2022 ESMO LBA 47 8. 2022 ESMO LBA 53 

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

文章审批号：CN-107229

过期日期：2023-12-31

- END -

版权声明：公众号转载文章系出于传递更多信息之目的，本文仅供医疗卫生专业人士参考，该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不能被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本公众号不承担相关责任。

打赏