NASH新药上市申请递交在即！Madrigal的resmetirom又一关键3期临床试验达到积极顶线结果

2022年12月19日，Madrigal Pharmaceuticals（简称“Madrigal”）宣布了resmetirom 的关键 3 期 MAESTRO-NASH临床试验的积极顶线结果。公司方表示，MAESTRO-NASH已经实现了FDA提出的两个肝脏组织学改善终点，可以合理地预测临床益处，以支持加速批准 NASH 肝纤维化治疗，预计在2023年上半年递交NDA。

关于MAESTRO-NASH

MAESTRO-NASH是一项正在进行的盲法3期临床试验，入组患者在52周肝活检后继续治疗长达54个月，以累积肝脏临床结果事件，包括组织学转变为肝硬化和肝失代偿事件。患者以1：1：1的比例随机接受resmetirom 80mg，100mg或安慰剂，每天口服一次。

结果显示：

与安慰剂相比，每日口服剂量（80 mg和100 mg）的resmetirom达到了主要终点，即：

（1）NASH分辨率和≥2点NAS减少，纤维化无恶化（两种剂量均p<0.0001）；

（2）纤维化改善至少一个阶段，NAS无恶化（80mg和100mg时分别为p=0.0002和<0.0001）。

另外，达到了一个关键次要终点，即低密度脂蛋白降低（p<0.0001）。

对NASH生物标志物和成像的具有多种积极影响。

药物安全且耐受性良好，与3期MAESTRO试验的整体安全性一致。

关于resmetirom

Resmetirom（MGL-3196）是一款潜在“first-in-class”甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂。THR-β在肝脏中高度表达，且THR-β激动剂被证实在人体中具有降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和肝脏脂肪变性的活性。通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生，THRβ有助于减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。Resmetirom具有高选择性，能够避免激活介导肝脏外（包括心脏和骨骼）甲状腺激素活性的THR-α受体，并且在肝脏部位被特异性摄取，对骨骼或心脏参数无影响，同时不影响甲状腺激素通路的其它激素。

公司为Resmetirom设计了两个III期临床试验，其中MAESTRO-NAFLD-1研究主要针对NAFLD人群开展，以安全性作为主要研究终点，同时设置包括肝脏脂肪含量（MRI-PDFF）及血脂、非侵入性检测（NITs）改变等作为次要终点；MAESTRO-NASH研究则主要针对非肝硬化的NASH人群开展，参照FDA指导原则，以NASH缓解且纤维化无恶化（52周）作为首要评估终点，52周治疗之后持续开展拓展研究，以获得长期临床结局终点（最长54个月）。

根据2022年1月公布的MAESTRO-NAFLD-1研究数据，结果显示：相较于安慰剂，治疗52周后resmetirom治疗组的平均肝脏脂肪含量下降（MRI-PDFF）超过40%，同时LDLc血脂水平显著改善。在安全性上，近1000例患者接受每日80 mg 或100 mg resmetirom治疗52周，安全性和耐受性良好。

关于NASH

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)疾病谱中的进展形式，是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。NASH 是导致肝硬化的主要原因之一，NASH 患者10~15 年内肝硬化发生率高达15%~25%。

据不完全统计，全球NASH 患病人数从2016 年的3.1 亿人已上升到2020 年的3.5 亿，2021-2030 年，全球NASH 患病人数将持续增长，预计2030 年将达到4.9 亿人。中国NASH 患病人数2020 年已达到3870 万人，2021-2030 年，中国的NASH 患病率将以更快的速度增长，2030 年将达到5,550 万人。

全球NASH患病人数（亿人）和中国NASH患病人数（百万人）

NASH 机制进展至“多重平行打击”理论，风险因素包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫和肠道菌紊乱等，涉及肝脏、肠道和脂肪组织中的各种细胞。药物开发路径主要针对代谢异常、炎症、纤维化3个方向，其中代谢类又分为脂质代谢、糖代谢和胆酸代谢相关靶点。

目前，NASH药物治疗一片空白，FDA 尚未正式批准用于治疗NASH 的药物，全球仅有一款针对该疾病领域的治疗药物在印度获批。据不完全统计，全球有超200个NASH新药项目在研，其中有超过100个项目处于临床开发阶段。

全球部分II期以上NASH药物

据弗若斯特沙利文报告，随着创新药物逐步商业化，全球非酒精性脂肪肝病市场规模预计2030 年将达到322 亿美元；中国NASH市场规模也将达到355亿元。

全球NASH市场规模（亿美元）和中国NASH市场规模（亿元）

参考资料

1、公司官网

2、国盛证券、湘财证券