ASH 2022回顾：CAR-T 细胞治疗百花齐放，一起来看最新研究进展

据不完全统计，针对CAR-T的研究中： 研究靶点上 ，以CD19、BCMA、CD30、CD20、CD7为主； 适应症上 ，主要集中于B细胞恶性肿瘤（B-cell malignancies）、多发性骨髓瘤(MM)、大B细胞淋巴瘤(LBCL)、套细胞淋巴瘤（MCL）、霍奇金淋巴瘤(HL)、急性淋巴细胞白血病（ALL）、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)等；现将关键CAR-T的数据汇总如下：

汇总一、B细胞恶性肿瘤

1、Immuneel ：IMN-003A

靶点：CD19

适应症：R/R B-cell malignancies

Varnimcabtagene autoleucel (IMN-003A)是一种自体CD19定向CAR-T细胞产品，具有4-1BB共刺激结构域和非fmc63小鼠单链可变片段(A3B1结合剂)，产自印度。2期IMAGINE研究是一项针对复发和/或难治B细胞恶性肿瘤(RR BCM)患者的临床试验，评估IMN-003A的安全性和有效性。结果显示：中位制造时间为11d(范围10-18)，成功率100%。IMN-003A在自体T细胞上转导的平均百分比为34.77%(范围15.49 - 58.35)，中位数转基因拷贝/基因组为2.25(范围1.49 - 3.83)。IMN-003A CAR- t细胞在中位10d(范围10 - 14)显示出最大的PB扩增(Tmax)。在所有CART扩张患者中均观察到b细胞再生障碍。

说明在cGMP封闭系统中生产IMN-003A是可行和快速的，CAR-T扩增的高峰出现在中位输注10d，得到的中期响应较深。

2、Adicet：ADI-001:

靶点：CD20

适应症：B cell malignancies

ADI-001是一种首创的针对b细胞抗原CD20的同种异体γδ CAR - T细胞疗法。ADI-001具有适应性和先天的细胞毒性效应功能，以补充CAR靶向，潜在地提高疗效和减少肿瘤因抗原丢失而逃逸的可能性。ADI-001表达mhc独立的γδ T细胞受体，从而降低移植物抗宿主病(GvHD)的风险，而不需要基因编辑。在一项多中心1期临床试验中，评估了ADI-001在成人复发/难治性b细胞淋巴瘤中的应用，显示8例为大b细胞淋巴瘤(LBCL)， 1例为套细胞淋巴瘤(MCL)共9名患者中，结果显示：2例发生CRS: 1例为1级，1例为2级。1例患者发生1级ICANS，在24小时内消退。无≥3级CRS或ICANS。唯一相关的sae为2级CRS, 1级ICANS和3级腺病毒血症。没有报告GvHD或协议定义的DLT事件。最佳ORR为78%(7/9)，完全缓解率为78%(7/9)。既往接受CD19 CAR - T治疗的4例患者，ORR为100% (4/4)，CR率也为100%。截至数据截止日期，在7名达到CR的患者中，2名患者进展，1名患者在完全缓解时死亡，4名患者仍处于CR并积极随访，随访时间范围在1.2至8.8个月之间。说明ADI-001 γδ CAR - T细胞具有良好的安全性。

汇总二：多发性骨髓瘤

1、JOHSON/ Legend：ciltacabtagene autoleucel

靶点：BCMA

适应症：R/R MM

Ciltacabtagene Autoleucel（cilta-cel）是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，用于治疗多发性骨髓瘤。在2022 ASH详细介绍用于评估持续最小残留病（MRD）阴性患者（至少6个月和至少12个月）的CARTITUDE-1 1b/2期研究的分析结果，以及来自CARTIFAN-1，一项cilta-cel用于治疗重度预处理的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）中国患者的2期确证性试验的最新数据；此外，会议还公布了正在进行的2期多队列研究CARTITUDE-2的长期随访数据以及CARTITUDE-6/EMagine的研究设计。

以CARTIFAN-1为例，这项关键的II期开放标签研究在中国8个地点进行，招募了接受过3种以上先前治疗(包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物)的成年RRMM患者。患者接受单次输注cilta-cel。主要终点是总体缓解率。次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和不良事件的发生率和严重程度(AEs)。在18个月的中位随访中，总体缓解率为89.6% (95% CI, 77.3至96.5)，中位时间至首次缓解约1个月;77.1%的患者(95% CI, 62.7 ~ 88.0)达到完全缓解或更好。未达到反应持续时间、PFS和OS的中位数。18个月的PFS和OS率分别为66.8% (95% CI, 49.4 ~ 79.4)和78.7% (95% CI, 64.0 ~ 88.0)。血液学AEs很常见，包括贫血(100%)、中性粒细胞减少(97.9%)、淋巴细胞减少(95.8%)和血小板减少(87.5%)。97.9%的患者发生细胞因子释放综合征(3/4级35.4%);中位发病时间为7天，中位持续时间为5天。85.4%的患者发生感染(3/4级37.5%)。10例死亡发生在cilta-cel输注后，其中8例是由于治疗相关的不良事件。说明单次输注cilta-cel具有良好的风险-效益，在中国重度预处理的RRMM患者中可获得早期、深层和持久的缓解。

2、CARsgen：zevorcabtagene autoleucel

靶点：BCMA

适应症：R/R MM

zevorcabtagene autoleucel（泽沃基奥仑赛注射液）是一种全人抗B细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体（CAR）T细胞，目前正在中国开展一项在复发/难治多发性骨髓瘤 (R/R MM) 患者中进行的I/II期研究。I期结果表明，泽沃基奥仑赛注射液耐受性良好，而且缓解深入持久，总缓解率（ORR）为100%，完全缓解/严格意义完全缓解率（CR/sCR）为78.6%。在不良事件（AEs）上，AEs主要包括与清淋相关的血液学毒性。92例患者（90.2%）发生了CRS，其中7例（6.9%）发生了3/4级CRS，所有CRS均完全恢复；没有发生3级及以上的神经毒性。2例（2%）患者发生ICANS，均为1级且完全恢复，均未使用托珠单抗或类固醇激素治疗；38例（37.3%）患者发生了治疗相关的严重不良事件（SAE），主要包括血液学毒性和感染。没有导致泽沃基奥仑赛注射液输注中断的AE。1例伴随慢性肺炎病史的患者在CAR-T细胞输注后5个月因严重肺炎判断为治疗相关死亡。说明泽沃基奥仑赛注射液的耐受性良好，安全性可控。

3、BMS：idecabtagene vicleucel

靶点：BCMA

适应症：MM

Idecabtagene vicleucel（Abecma）是全球首款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法，2022 ASH期间，公司公布了一项多队列、2期KarMMa-2临床研究，旨在评估BCMA-CAR-T细胞疗法（ ide-cel ）治疗RRMM疗效和安全性。结果显示：ORR 83.8%，CRR（CR/sCR）为45.9%；Ide-cel治疗后6个月时11例（11/13）患者达到MRD阴性；12个月时MRD阴性者为7例（7/10）。中位起效时间1个月，中位DOR 15.7个月；中位PFS 11.4个月，中位OS未达到。在不良反应上，所有患者均观察到3-4级AE，最常见的为中性粒细胞减少（94.6%），贫血 （45.9%）和血小板减少症（37.8%）。1-2级CRS发生率为81.1%，1例患者发生3级CRS（2.7%）；1-2级神经毒性发生率为21.6%，未观察到≥3级神经毒性。

汇总三：大B细胞淋巴瘤

1、复星凯特/第一三共：axicabtagene ciloleucel

靶点：CD19

适应症：2L LBCL

Axicabtagene Ciloleucel（阿基仑赛注射液），简称Axi-Cel，是我国首个获批上市的CAR-T细胞治疗产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后R/R LBCL成人患者。在2022 ASH上，公司通过肿瘤代谢体积（MTV）评估了ZUMA-7试验受试者的临床结局，并比较了接受Axi-Cel治疗或标准治疗（SOC）后的患者临床结局。结果显示：Axi-Cel组无事件生存率（EFS）均优于SOC组。患者的EFS临床结局显示，Axi-Cel组中，高MTV与更短的EFS相关；在SOC组中也有同样的结果。此外，无论MTV高于或低于中位数，Axi-Cel组无进展生存期（PFS）均优于SOC组。两组患者的PFS临床结局均显示，高MTV与PFS较短相关。

在不良反应上，发生≥3级神经系统事件（NE）的患者MTV中位数高于发生1~2级或无NE的患者。发生≥3级细胞因子释放综合征（CRS）的患者MTV中位数高于发生1-2级或无CRS的患者。

汇总四：套细胞淋巴瘤

1、诺华：ibrutinib+tisagenlecleucel

靶点：BTK +CD19

适应症：R/R MCL

Imbruvica(ibrutinib) 是一种口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，过抑制肿瘤细胞复制和转移所需的BTK发挥抗癌作用。Tisagenlecleucel 则是全球首个获批的CAR T 疗法，靶向CD19 。TARMAC研究则是一项研究者发起的多中心试验，评估伊布替尼和抗 CD19 CAR-T 产品 tisagenlecleucel (tisa-cel) 的时间限制性联合治疗 R/R MCL 的疗效和安全性。研究的主要终点为治疗后第4个月 (M4) 时根据 Lugano 标准评估的完全缓解 (CR) 率，关键次要终点包括安全性、MRD阴性率、ORR、PFS、DOR和OS。结果显示：中位随访时间为13.0个月（范围：3.5-21.4）。ORR为90%(CR率 85%，PR率 5%)，至最佳缓解的中位时间为1个月（范围1-4）。在输注后M4，16例患者 (80%) 达到CR，4例患者出现疾病进展。14例患者（占所有患者的70%）的 PB 和 BM 经流式细胞术检测显示 MRD 阴性；8/14例患者的IgHTS 检测结果也为阴性。BTKi初治和暴露人群第4个月的 CR 率 (CRR) 分别为90%和70%。尚未达到中位DOR，估计83%的缓解患者在12个月时仍保持缓解。预估12个月PFS 率为75%，OS率为100%。流式细胞术显示，M4时 MRD阴性 CR 的患者（深度缓解者）的 CAR-T 峰值和第28天 CAR-T 曲线下面积高于进展者或 MRD 阳性患者。深度缓解者的免疫学分析显示基线和白细胞分离前CD8 +/HLA-DR-/PD1 + Temra人群显著降低，与制备前 T 细胞表型耗竭较少一致。

汇总五：霍金奇淋巴瘤

1、Baylor/UNC/Tessa：TT11

靶点：CD30

适应症：R/R HL

TT11是自体CD30 CAR-T，CHARIOT是一项单组、多中心2期研究，纳入至少3种治疗方案(包括化疗、brentuximab vedotin和抗程序性细胞死亡(PD)-1抗体)后cHL进展的患者，研究部分以安全性为主要终点，部分以总缓解率(ORR)为主要终点。探索性目标包括评估自体CD30的扩增和持久性。单次输注的ORR为73.3% (n=11)，完全缓解率(CR)为60% (n=9)。5例第二次输注后反应评估可用的患者ORR为100%，CR为60% (n= 3)。CAR-T治疗耐受性良好，有1级细胞因子释放综合征(CRS)，无神经毒性。说明CD30 CAR-T治疗的耐受性良好，没有意外的安全信号，在大量预处理的r/r cHL患者中表现出优异的抗肿瘤疗效。

汇总六：急性淋巴细胞白血病

1、Juventas/CASI：inaticabtagene autoleucel

靶点：CD19

适应症：R/R B-cell ALL

Inaticabtagene autoleucel （赫基仑赛注射液）是合源生物全自主研发的靶向CD19 CAR-T细胞治疗产品。2022年12月14日，NMPA已正式受理赫基仑赛注射液治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的新药上市申请（NDA）。在2022 ASH上，合源生物首次向全球公布赫基仑赛注射液用于治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）关键性临床研究数据。在一项单臂、开放、多中心的关键性注册临床研究，主要评估赫基仑赛注射液用于治疗成人r/r B-ALL患者的有效性和安全性。主要研究终点为经独立评审委员会（IRC）评估的赫基仑赛回输后3个月时的总体缓解率（ORR），包括完全缓解（CR）和血细胞不完全恢复的完全缓解（CRi）。次要研究终点包括3个月内总体缓解率（ORR）、微小残留病阴性率(MRD-)、缓解持续时间（DOR）、无复发生存期（RFS）、和总生存期（OS）。结果显示：（1）在39例接受赫基仑赛注射液回输的患者中，有32例患者达到缓解，3个月内的ORR为82.1%；（2）在39例接受赫基仑赛注射液回输的患者中，经IRC评估有25例患者达到缓解，3个月时的ORR为64.1%；（3）32例3个月内获得ORR的患者中，26例为CR, CR率达66.7%（26/39）。25例3个月时获得ORR的患者中，20例为CR，CR率达51.3%（20/39）。（4）3个月时和3个月内达CR或CRi患者中MRD阴性率分别为92.0%和100%。

中位随访9.3个月（1.6-19.0个月），中位DOR未达到，预计12个月DOR率为66.7%，3个月时达到CR/CRi患者中12个月DOR率达80%；

中位随访8.0个月（1.2-19.0个月），中位RFS和OS均未达到。

2、Beijing Boren Hospital：donorderived CAR T

靶点：CD7

适应症：T-cell ALL

在2022 ASH上，北京博仁医院的专家报告了CD7 CAR - T细胞治疗复发或难治性T细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤的疗效和安全性的2期试验的中期结果。结果显示：（1）20例入组患者中有18例(90%)在2期试验中有反应，随访中位时间为11.0个月(范围7.6-14.6)；（2）1期和2期试验的患者具有相似的基线特征；（3）3个月时最佳总缓解率(BOR)为90%。客观缓解率(ORR)在输注后1个月和3个月分别为90%和90%，与1期试验1个月和3个月时的95%和95%相似。（4）纵隔肿瘤患者的3个月完全缓解(CR)率低于无纵隔肿瘤患者，尽管没有显著的统计学差异；（5）患者中位复发时间为4个月(范围1.6-10.5个月)。1年无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)分别为62.3% (95% CI, 38.3-86.3)和60.0% (95% CI, 38.5-81.5)。无纵隔肿块的患者OS较有纵隔肿块的患者长。（6）在不良反应上，短期不良事件包括3级或更高级别的细胞因子释放综合征(10%)和1-2级移植物抗宿主病(GVHD, 40%)，均为可逆。安全性分析与供体来源的CD7 CAR - T细胞的1期试验相似。

汇总七：弥漫大B细胞淋巴瘤

1、Crisper：CTX110

靶点：CD19

适应症：DLBCL

CTX110是一款利用CRISPR基因编辑技术改造的同种异体CAR-T疗法，将靶向CD19抗原的嵌合抗原受体定位敲入细胞的天然T细胞受体位点，同时使用CRISPR技术消除TCR，以防止GvHD的产生。在1期试验中，34例LBCL患者被纳入研究，32名患者接受了CTX110治疗。结果显示，在DL≥3组的患者中，最佳ORR为67%，CR为41%，6个月CR为19%。在安全性方面，没有出现GVHD和输注反应，56%的患者（18/32)报告了细胞因子释放综合征(CRS)，没有≥3级的CRS。9.4%（3/32）患者报告了免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS) ，其中2例≥3级。

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