【衡道丨笔记】结直肠癌的分子分型与组织学分型

上一期“复旦大学附属中山医院病理科30周年系列公开课”的课程中，李佳丽教授带领大家学习了“结直肠癌的分子分型与组织学分型”，李教授分别介绍了结直肠癌的现状、分子生物学特征、分子分型以及组织学分型与分子分型等内容。

内容摘要

结直肠癌概况：

结直肠癌年发病率、致死率高居所有恶性肿瘤的第三位

结直肠癌的诊断和治疗仍是临床面临的重大挑战

不同分期结直肠癌的预后和治疗方案差异较大

基于TNM分期指导的结直肠癌的治疗效果并不理想

图1 ：Cancer statistics,2022

结直肠癌的分子生物学特征：

结直肠癌是一种多基因参与、多步骤积累的疾病，具有高度时空异质性

不同部位原发肿瘤之间存在异质性：左、右半结肠

原发肿瘤和转移灶存在异质性

新辅助治疗前、后存在异质性

肿瘤不同的基因表型决定其免疫表型以及功能状态，进而决定了患者预后和治疗策略。

大部分肠癌是通过传统的腺瘤-腺癌的途径恶变：即正常肠粘膜上皮的干细胞通过多基因、多步骤的基因学和表观遗传学等异常积累。

APC基因是肠腺瘤-腺癌最常见的失活突变，发生在80%的腺瘤和腺癌中（FAP）

RAS突变（KRAS、NRAS）：40%-50%

微卫星不稳定（MSI）：15%

PIK3CA、BRAF、Her2、ALK、NTRK

Unknown：30%-50%

染色体不稳定通路（84%）：DNA片段获得、缺失、突变引起染色体不稳定，导致高水平的DNA体细胞拷贝数异常（SCNAs），常见分子异常：APC、KRAS、BRAF、TP53、SMAD4、PIK3CA

MSI高突变通路（13%）：DNA错配修复缺陷导致微卫星不稳定（MSI），影响大量基因，eg.MLH1和MSH2突变，伴有较高的突变率（hypermutant）

超突变通路（3%）：DNA损伤修复相关基因/RNA聚合酶校正缺陷导致超高突变率（ultramutant），eg.POLE、POLD突变

结直肠癌的分子分型：

基因组分型（TCGA-DNA）

低突变组（84-85%）：染色体不稳定通路 SCNAs、MSS

高突变组（15-16%）：高突变通路+超突变通路 MSI、POLE、POLD

转录组分组（Colorectal cancer molecular subtypes-RNA）

图2

CMS1：MSI免疫型（14-16%）

高突变通路（MLH1基因启动子的超甲基化导致MSI-H表型）

CIMP（CpG岛甲基化表型）

BRAF突变

CIMP-high/MSI（Hot tumor）：免疫治疗敏感人群，EGFR靶向治疗不敏感

CMS2：经典型（37%）

染色体不稳定通路（较高体细胞拷贝数异常）

Wnt及Myc通路激活常见，主要是Wnt信号通路的下游靶点（APC基因）和TP53基因高频突变，符合“APC基因突变-腺瘤-TP53基因突变-腺癌”

KNBP突变少见，患者整体预后较好

免疫原性较低（Cold tumor），免疫治疗不敏感

具有EGFR配体、HER2的高频扩增或过表达，抗EGFR、HER2靶向治疗可能获益

CMS3：代谢亚型（13%）

染色体不稳定通路（较低体细胞拷贝数异常）

CIMP表型和染色体不稳定性水平较低

具有显著的代谢异常特征（糖代谢、脂质代谢、核苷酸代谢等）

肿瘤的免疫原性较低（Cold tumor），～30%具有MSI特征，患者整体预后较好

以KRAS基因高频突变为主要特征，对西妥昔单抗治疗无效

CMS4：间质亚型（23%）

染色体不稳定通路（较高体细胞拷贝数异常）

常有上皮-间质转化（EMT）相关基因的上调以及血管生成异常

TGF-β信号通路激活，较高复发率和更低的存活率

MSS/pMMR，多为晚期、预后较差

间质细胞表型及肿瘤干细胞化，对EGFR靶向治疗原发性耐药

抗血管生成药物贝伐单抗可作为一线或二线治疗

OTHERS：混合表型（13%）

表型转化或者瘤内异质性

同时具有CMS1-CMS4的基因表型

Unknown

CMS分子分型按照肠癌的分子生物学特征进行归类，为临床分层和基于不同分子分型的靶向治疗提供了依据。

CMS分型与患者的预后存在相关性，预后：

CMS2＞CMS3＞CMS1＞CMS4

CMS1：免疫治疗为主（联合RAS-RAF靶向治疗）

CMS2：西妥昔单抗联合FOLFOX/FOLFIRI

CMS3：FOLFOX/FOLFIRI化疗为主

CMS4：西妥昔单抗联合FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗

设计：鹏飞

编辑：颖

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