癌症及自免疫靶点：OX40

靶点介绍

OX40是肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族的成员，也称为CD134或TNFRSF44。OX4于1987年首次在活化的大鼠CD4+T细胞表面发现。随后研究表明，OX40在活化的CD4+和CD8 +T细胞、中性粒细胞和自然杀伤（NK）细胞上均有表达。

OX40是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，由约275个氨基酸组成，具有三个全半胱氨酸结构域（CRD）和一个部分C端CRD，分子量约为50kDa。

OX40结构

OX40是由配体激活的T细胞共刺激物，在自身免疫、传染病和癌症的多种动物模型中介导CD4+和CD8+T细胞的存活和扩增，还参与控制效应T细胞和记忆T细胞反应。

OX40的配体（OX40L,也称为CD252）是TNFR受体超家族 (TNFRSF) 的成员。

OX40L是一种II型糖蛋白，具有包括23个氨基酸的胞浆尾部和包括133个氨基酸的细胞外结构域。

hOX40-OX40L 相互作用

OX40L主要表达于活化的抗原呈递细胞（APC），如树突状细胞（DC）、活化的B细胞和巨噬细胞。此外，还表达于造血细胞，如活化的NK细胞、肥大细胞或应答的CD4+T细胞，以及非造血细胞，例如内皮细胞或平滑肌细胞。

信号通路

OX40L是三聚体，每个OX40L与三个OX40分子结合。OX40信号复合物通过多种途径调控转录：

1.TRAF2/5/6、IKKα、IKKβ、IKKγ、IκB被磷酸化和降解，然后RelA和p50进入细胞核；

2.在依赖TRAF6的过程中，IKKα作用于RelB，使其入核进入；

3.OX40信号复合物磷酸化STAT5，使STAT5入核；

4.OX40允许钙进入细胞内，然后通过钙调素激活钙调磷酸酶，导致NFAT脱磷酸化并进入细胞核内；

5.激活的OX40信号复合物通过PI3K及PDK增加AKT磷酸化，进而使得IKK复合物信号传导增强。NFAT和PI3K通路可以放大来自抗原刺激的T细胞受体的信号，包括FoxP3转录的抑制和BLIMP-1的转录增加。

OX40刺激后的信号通路

疾病治疗

OX40及其同源配体OX40L在免疫调节中的作用，尤其是作为治疗靶点，越来越受到关注。它在自免疫和癌症治疗领域均具有重要作用。

自免疫和炎症性疾病

在自身免疫中，OX40通常在炎症部位上调，如血管炎、类风湿性关节炎、结肠炎和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)等。通过阻断OX40：OX40L的相互作用，可以改善疾病症状。

癌症治疗

OX40信号可以促进非调节性CD4+和CD8 +T细胞存活，维持抗凋亡蛋白表达（BCL-XL、BCL-2和BFL1），增强IL-2、IL-4、IL-5和IFN-g的细胞因子产生，增强肿瘤特异性T细胞免疫应答，并在抗原攻击后增加肿瘤特异性记忆T细胞生成。

癌症免疫治疗中靶向OX40-OX40L相互作用的原理示意图

目前的抗H_OX40的mAbs主要用于以下三种情况：

1.使用激动剂mAb直接刺激效应T细胞（CD4+和CD8+），增加细胞的增殖和存活功能；

2.激动剂mAb作用于Tregs，可减弱Tregs的抑制功能；

3.用缺失的mAb消除Tregs，导致效应细胞的抑制功能降低。

上述三种方法的组合使用也是可行的。

抗H_OX40mAbs作为癌症免疫疗法的潜在作用模式

竞争格局 目前国内国外多家药企对OX40展开布局，国外如辉瑞、阿斯利康、安进、赛诺菲、BMS等，国内如君实、百济神州和信达生物等。

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