科研反哺临床：数字疗法在神经性眼病的探索和实践

文雯，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院小儿眼科和斜弱视学科副主任医师，现任中国女医师协会斜弱视组委员，中国女医师协会青年委员会委员。从事斜弱视、儿童眼病等临床及研究工作，将高分辨率7T和3T功能磁共振引入青光眼、弱视、眼球震颤等神经性眼病机制研究，并研发多项应用于眼病诊疗新方法，以第一／通讯作者在Cell Reports, JAMA Ophthalmology, Human Brain Mapping, Neuroscience Bulletin, IOVS等杂志发表SCI论文20余篇，获发明专利多项。

中国医药教育协会数字疗法工作委员会、清华大学出版社联合举办「数字疗法先行者」系列。在第5期论坛，文雯教授应邀做了《科研反哺临床：数字疗法在神经性眼病的探索和实践》专题讲座，详述了与中国科学院生物物理研究所张朋教授联手开展的眼科和视觉认知学科间的交叉合作研究案例、技术成果，呈示了在青光眼、弱视最新机制发现，以及创新性临床诊疗范式开发（以下为内容摘录）。

视觉是人类感知外界信息最重要的途径，80%的外界信息通过视觉传导获得。眼病并非仅局限于眼球疾病，还包括整体视觉通路的病变，其中涉及脑知觉病变的，为神经性眼病。由于神经细胞无法再生，其损伤常常是不可逆的。所以，神经性眼病重在早期发现、早期治疗，一方面需要更高敏感，高特异性的诊断方法，另一方面则需要更对症有效的治疗手段。

青光眼：当前功能检测敏感性远远低于结构检测

青光眼是全球第一位不可逆性的致盲眼病，患病率高，致盲危害在我国乃至全球都是一个公共卫生难题。2019年WHO报道全球青光眼患者达7600万人，视力低于0.3者超过690万，其中我国就有500多万。

青光眼的表现主要为视神经萎缩及视野缺损，晚期时会完全失明。一旦致盲，便无任何办法逆转。此外，对青光眼的治疗，通常在临床中只使用降压的眼药水，维持视功能或减缓视功能的损伤。

对青光眼患者，为实现不致盲或让视力下降更减缓，早期筛查、早诊早治是青光眼治疗的关键。临床诊断青光眼目前主要依靠两个办法：一是筛查结构病变，比如发现视神经的萎缩；二是对更早期病变的诊断，如通过OCT断层扫描方式发现神经纤维层变薄。

对功能病变，主要关注患者的视野损伤，而现在临床使用的设备还仍然停留在上世纪50、60年代的Goldmann视野计和静态视野计，因此在结构改变和功能损伤的评价方法上发展极度不平衡。

在标准视野损害之前，青光眼患者就已有了40%～50%的神经纤维层的丧失，而临床当前还没有一项更先进、更敏感的检测手段来发现这种早期损伤，功能检测敏感性远远低于结构检测，这是困扰临床的一个瓶颈。

针对以上问题，我们希望能开发出更敏感可靠的视觉功能检测工具，让青光眼在更早阶段被检测出来，更早实施治疗，更多地维持患者的视功能。

FMRI机制研究：早期青光眼大细胞通路选择性损伤学说

经与中科院物理所张朋教授团队合作，我们将7T高分辨率磁共振和对皮层下通路分层技术，用于青光眼等眼病的诊断和治疗。通过刺激，能将皮层下外侧膝状体的大细胞和小细胞两类细胞层进行很好的分层。研究结果发现，早期青光眼患者的外侧膝状体，即眼球后第一个神经传递中继站，会出现大细胞功能的选择性损伤，且这种损伤和视野缺损程度呈现正相关，这也是我们首次在活体中更直观地提供了青光眼发病机制的科学依据。

基于对这项新机制的发现，我们团队通过选择性测量大细胞通路功能的方法来评估损伤，这样，在青光眼患者早期仅有大细胞损伤时就可以进行早期诊断、早期治疗。

创新范式“Motion on Color Paradigm”开发

由此我们自助研发了一种创新范式“Motion on color paradigm”，也是基于视觉领域两个比较经典的学说拮抗色学说和韦伯定律来综合设计的。在患者视野损害前、在标准视野还未检测出但已有功能损伤的情况下，这种范式就可以早期侦测出损伤，作出青光眼的早期诊断，并能根据功能损伤及下降程度，进行随访。

这项研究于2015年发表在眼科领域杂志iOVS上，并获得一项发明专利。

通过引入视觉认知新技术新手段的研究，结合视觉领域的经典学说和方法，设计出新的诊测技术，作为功能检测补充的突破口，也期盼其转化落地于广大临床，造福于更多的青光眼患者。

弱视：传统遮盖治疗存在问题

弱视是一种发育性眼病，在视觉发育关键期，由于斜视、屈光参差（两眼度数相差过大，高度屈光不正等）、先天白内障等，导致视觉发育不正常而引起视力低下。在6岁之前，凡是影响视觉发育的这些因素，导致视力发育不佳的，即为弱视。

视觉发育有一定的时效性，过一定年龄就无法再发育，若错过治疗最佳治疗期，后果很严重。因此，对弱视患儿来说，早发现并给予正规的治疗很重要。

弱视治疗首先要矫正病因，对斜视弱视，屈光参差弱视和屈光不正弱视，需矫正屈光不正，佩镜并定期复查。对形觉剥夺性弱视，如先天性白内障、上睑下垂等，需手术去除形觉剥夺因素。对单眼斜视弱视，屈光参差弱视，矫正屈光不正后需遮盖治疗。

传统遮盖治疗虽简便易行，但存在很多问题，其中主要包括：

第一，患儿依从性差。国外研究发现有41%～57%的弱视患儿配合度非常低，而且随着弱视严重程度加重、遮盖量的增加患儿依从性下降。遮盖治疗的患儿也会出现自卑、不合群等心理问题，所以传统的遮盖治疗仍然有它的弊端。

第二，遮盖疗效有限。比如，仅有25%的重度、58%的中度弱视可恢复到0.6以上，停止治疗后可能会出现倒退。

第三，会造成双眼功能缺陷，立体式双眼功能受损。

7T高分辨率磁共振再引入弱视诊疗研究

基于这些原因，我们希望能够找出一些新的治疗方法，给患儿带来一些受益。

弱视不仅是眼睛的问题，还与视觉信息的传导与脑中枢的视觉感知有关。弱视还被认为是眼球结构没有异常，但整体视觉通路和大脑皮层的发育异常而导致的疾病。由此，弱视治疗机制，通过对脑功能的研究会更加直观。

我们再次把7T高分辨率磁共振引入到弱视的治疗研究，发现弱视患者有小细胞层的损伤，与青光眼患者的大细胞通路损伤相反，它是另外一类细胞的损伤，这类细胞主要介导精细觉、颜色，所以弱视患者的精细分辨率或视力更差。

脑皮层虽仅有薄薄的一层，但有6层的分层结构，用7T磁共振能很好地进行皮层分层。我们发现弱视不仅有一个单眼的上传小细胞通路损伤，双眼间的交互作用又进一步加深了弱视的功能损害。

首次揭示弱视神经环路损害，提出“双机制假说”

和张朋教授团队合作，我们首次活体完整揭示弱视患者的神经环路损害，并首次提出“双机制假说”，即在单眼状态下，有一个上行的小细胞通路的损伤，在患者双眼一起工作时，好的眼睛会对坏的眼睛有一个强的抑制作用，从而加重了损伤。以上部分研究结果2021年在《Cell Report》发表。

开发新治疗范式：OKN竞争法

针对这项弱视发生的新机制，回归到临床诊断和治疗，我们研发了一种双眼间抑制的客观检测和治疗新方法。

目前临床还缺乏一种客观量化双眼间抑制程度的手段。我们结合两类视觉领域现象：视动性眼震和双眼竞争，研发了一种新的客观量化双眼间抑制的治疗范式，即OKN竞争法，通过降低好眼睛的对比度，平衡收集到的眼动信号。收集眼动信号双眼平衡时的两眼之间信号的比值，为双眼竞争平衡点。每个弱视患者都会有一个双眼竞争平衡点，和视力是呈正相关的，也就是平衡点越高，他的视力损伤就越少。

对大龄儿童和成人弱视，我们与张朋教授团队合作研发了基于更改现实技术的视觉训练方法，这个训练从宏观上来说主要有两方面的革新，一方面是硬件的革新，利用一些日常情景，比如带着AR眼镜看电脑、工作、吃饭，不影响正常生活，患者的依从性会提高；另一方面是训练机制的革新，联合双眼推拉训练，针对双机制损伤训练，治疗大龄儿童和成人弱视甚或达到治愈的目的。

结语：上述将高分辨率7T和3T功能磁共振引入青光眼、弱视等神经性眼病机制研究，并研发多项应用于眼病诊疗新方法，是临床、科研紧密结合的成果。利用科研手段揭示疾病机制，破解临床诊疗难题，同时将研究成果转化为创新性技术，反向作用于临床，使医生及患者广泛受益，形成闭环。

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