PI3K/mTOR双重抑制剂治疗IPF/实体瘤

01、概况

1. 项目名称：PI3K/mTOR双重抑制剂

2. 适应症：特发性肺纤维化(IPF)、实体瘤

3. 项目阶段：临床I期（获得FDA孤儿药认定）

02、亮点

1.高效的PI3K/mTOR双重抑制剂

1). 阻断PI3K/mTOR信号通路可抑制细胞增殖，从而起到抗肿瘤或抗纤维生成的作用。标的可以直接抑制PI3K四个亚型（α、 β、 γ、 δ）激酶和mTOR激酶，使其各自下游蛋白的表达均受到不同程度的抑制。

2). 标的体外抑制PI3K四个亚型的能力均强于竞品GSK2126458。标的在细胞水平对PI3K激酶磷酸化有抑制作用。

2. IPF具有广阔的市场

1). 2019年全球IPF患者总数为127万，急性IPF从首次确诊起的5年生存率仅为18.4%，低于大多数癌症。

2). 两种已上市的IPF的药物疗效有限，且不良反应严重，并且这两种药物均不能阻止IPF的恶化。在中国，目前尚无药物被推荐作为IPF的Class I治疗药物。

3). 标的针对IPF的1期临床试验已在美国开展。

3. 出色的IPF治疗和预防效果

1). 标的抑制HFL1细胞的增殖的IC50在纳摩尔级别，而竞品Pirfenidone和Nintedanib IC50均在微摩尔级别，标的在细胞水平展示出更好的抗IPF效果。

2). 在体内，3 mg/kg/d的标的比100 mg/kg/d的Pirfenidon或Nintedanib显示出更好的抗纤维化作用。

3). 预防性试验中，0.75 mg/kg/d的标的比100 mg/kg/d的Pirfenidone或Nintedanib显示出更好的抗纤维化作用。

4. 极具潜力的实体瘤治疗药物

1). 进入临床3期的PI3K/mTOR双重抑制剂目前只有paxalisib一例。

2). 标的已开展针对实体瘤治疗的1期临床试验。

3). 标的有望用于治疗PI3KCA突变和PTEN突变的肿瘤病人，目前正处在测试阶段。

5. 多种实体瘤对标的敏感

1). 多种组织来源的实体瘤细胞株对标的敏感（IC50<1 μM）。

2). 体内实验中，标的以3 mg/kg/d（低于竞品BKM120给药剂量10倍）的剂量，即可在HCC1954（乳腺癌）、PC3（前列腺癌）、NCI-H1975（非小细胞肺癌）皮下种植瘤模型中展示出更强的肿瘤生长抑制效果。

6. 安全性良好，临床1期试验在海内外开展

1). hERG IC50/Free Cmax >50, 1mg/kg。临床前遗传毒性测试均为阴性。

2). 临床给药方式为口服给药，在中国完成晚期肿瘤（乳腺癌、结肠癌和神经内分泌瘤）病人的1期临床试验。

3). 在美国开展针对IPF适应症的1期临床试验并未发现有剂量依赖性的不良反应，无严重不良反应发生。

03、研究进展

1. IPF和肿瘤适应症均已开展1期临床试验。

2. 标的在更低的剂量下即展示出优于Pirfenidone和Nintedanib的IPF治疗效果。

3. 标的在种植瘤模型中展示出优于竞品BKM120的治疗效果。

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