咖啡是肾结石病的风险，还是益处？答案是咖啡因对结石发病有预防作用

      肾结石病是一个全球性的医疗问题，结石去除后，复发率很高。因此，制定有效的策略来防止形成新的或复发的结石至关重要。咖啡因是全球含咖啡因饮料（即咖啡、茶、软饮料和能量饮料）的主要成分之一。先前的回顾性和前瞻性研究报告了咖啡因对肾结石风险的矛盾影响。虽然它对增加尿量有利尿作用，但它可能会略微增加结石风险指数。然而，3个大型队列表明咖啡因在肾结石疾病中的预防作用。此外，最近的一项体外研究已经解决了咖啡因对结石发病机制的预防作用的相关机制。

   咖啡因是全球广泛消费的最常见的生物活性化合物之一。含咖啡因的饮料，包括咖啡、茶、软饮料、巧克力制品和能量饮料，是膳食咖啡因的主要来源。每种饮料中的含量各不相同，具体取决于原始植物的类型，生长条件和酿造方法。咖啡因经常用于增强情绪、警觉性和认知能力。它还在几个生物系统中具有生理和药理作用，包括神经，心血管），肾脏和肌肉系统。此外，咖啡因可以降低几种疾病的风险，如阿尔茨海默病，帕金森病（16，17）和糖尿病。此外，它通过抑制沿近端肾小管的液体重吸收而具有温和的利尿作用 。虽然咖啡因在几种肾脏疾病中已经被广泛研究，但它在肾结石疾病中的作用似乎被忽视和研究不足。

      含咖啡因的饮料可以增加尿量的液体可以降低肾结石的风险。此外，富含咖啡因的饮料（即咖啡和茶）已被公认为含有草酸盐，并且可以增加尿钙排泄。然而，来自3项大型队列研究的数据报告了咖啡因消耗与肾结石疾病风险降低之间的关联。此外，最近的一项体外研究表明，CaOx晶体在咖啡因处理的肾小管上皮细胞上的粘附减少。根据这些证据，咖啡因（特别是来自咖啡）可能是防止CaOx肾结石形成的保护机制之一。

咖啡因及其受欢迎程度

咖啡因（1，3，7-三甲基黄嘌呤，C8H10N4O2） 是全球流行的兴奋剂，经常食用以增强情绪、警觉性、肌肉耐力和运动表现。咖啡因是一种天然存在的生物碱，存在于几种植物（即咖啡豆、茶叶、可可豆和可乐果）的种子和叶子中。每种植物中咖啡因含量的含量各不相同，具体取决于植物的类型、生长环境以及制备或酿造方法。例如，罗布斯塔咖啡通常比阿拉比卡咖啡具有更高的咖啡因含量。此外，烘焙温度和压力会影响咖啡中的咖啡因含量。

   由于悠久的历史使用及其受欢迎程度，有几项研究报告了世界各地习惯性咖啡因的消费。NHANES的数据显示，89%的美国成年人口（>19岁）消费咖啡因，其中98%的来源来自饮料，包括咖啡（64%），软饮料（18%），茶（16%）和能量饮料（<1%）。摄入的咖啡因的平均量为186mg / d）。此外，∼68%的美国儿童人口（<岁）消耗25毫克咖啡因/天，而∼75%的美国青少年人口（12-19岁）消耗50毫克咖啡因/天）。美国儿童和青少年消费咖啡因的主要来源是软饮料和茶。这些数据清楚地表明，咖啡因已在全球范围内几乎所有年龄组中被广泛消费，其中成年人的消费量最高。膳食咖啡因最常见的来源是含咖啡因的饮料，如咖啡（全球最受欢迎的来源），茶，巧克力制品和软饮料，以及最近引入市场的能量饮料，其受欢迎程度一直在持续急剧增加。

咖啡因的吸收、代谢和消除

    口服后，咖啡因被迅速完全地从胃和小肠吸收进入血液循环，然后分布到几乎所有的组织和体液中。咖啡因的峰值血浆浓度为∼8-10mg / L，在摄入后15-120分钟内达到，而其半衰期为∼5小时。它在肝脏中被细胞色素P450代谢成为代谢产物，包括对黄嘌呤（1，7-二甲基黄嘌呤），可可可胺（3，4-二甲基黄嘌呤）和茶碱（1，3-二甲基黄嘌呤）。然后将这些二甲基黄嘌呤化合物去甲基化为单甲基黄嘌呤，最后氧化为甲基尿酸和其他最终产物。如前所述，大部分消耗的咖啡因被代谢成各种最终产物（代谢物），而剩余的量（<2%）是完整的，直接排泄到尿液中而不会积聚在人体内。

咖啡因与肾脏

肾脏是一个主要的重要器官，在调节水和电解质稳态以及消除废物方面起着至关重要的作用。代谢产生的循环副产物被肾脏以尿液的形式排出。尿量取决于肾小球滤过率 （GFR） 和肾小管重吸收率之间的平衡，这两者都可能受到多种因素的影响，包括内在和外在刺激（例如，液体摄入和某些类型的物质）。甲基黄嘌呤家族中的化合物（即咖啡因及其代谢物）已被公认为利尿物质，通过增强GFR，增加尿量，减少肾小管重吸收或两者兼而有之。此外，最近的一项研究报告了一组尿液蛋白质，这些蛋白质在摄入咖啡因（1杯咖啡含有152毫克咖啡因）后发生改变，与尿量增加有关。蛋白质组数据显示激肽原的尿排泄减少，这可能导致肾内激肽增加，从而减少加压素释放并促进肾血管舒张。因此，肾内血管舒张可增强肾小球血流量、GFR和尿量。

   另一方面，作为腺苷受体拮抗剂，咖啡因可以抑制并列肾小球细胞的腺苷活性，从而促进肾素分泌。因此，一些调查显示了相互矛盾的结果，因为肾素的分泌，肾脏产生的一种激素，负责将血管紧张素原转化为血管紧张素，可以通过激活抗利尿激素（也称为加压素）的释放导致血管收缩以及肾小管重吸收（64).然而，后者，矛盾的影响仅在肾素升高状态（例如，肝硬化和遗传性心力衰竭）中发现，而不是在正常的生理状况。

咖啡因和肾结石疾病

摄入咖啡因对肾结石疾病的影响

   虽然咖啡因对肾脏的影响已经被广泛研究，但它对肾结石疾病的影响似乎被忽视了。关于咖啡因是否预防或促进肾结石疾病的证据最近变得更加清晰。由于人们普遍建议增加液体摄入量以预防肾结石的形成，因此过去 20 年的一些先前研究侧重于消费饮料类型（包括含咖啡因的饮料）与肾结石发病率的相关性。1996年，报告了从卫生专业人员随访研究（HPFS）中检索到的第一个队列数据，涉及45，298名没有肾结石病史的男性参与者。研究结果表明，并非所有类型的饮料都会影响肾结石疾病。只有含咖啡因的咖啡和不含咖啡因的咖啡和茶，而不是含咖啡因和不含咖啡因的苏打水，与肾结石发病率降低约10%有关。

     1998年，护士健康研究（NHS）是另一项针对81，083名没有肾结石病史的女性参与者的队列研究，报告了饮料消费与肾结石疾病风险降低之间的关联（39）。数据显示，饮用含咖啡因咖啡，不含咖啡因的咖啡和茶的参与者患肾结石的风险分别降低了10%，9%和8%。

     另一方面，由于限制膳食草酸盐是降低CaOx肾结石发生或复发风险的推荐方法之一，因此被公认为富含草酸盐的饮料的咖啡和茶被推荐为是要避免的饮料。此外，一些研究推测，咖啡因可能与肾结石形成的风险增加有关，因为它在提高尿钙排泄方面的活性。2004年，从39名肾结石形成者获得的数据显示，在禁食14小时后摄入咖啡因，咖啡因略微增加了钙，镁，钠和柠檬酸盐的尿排泄，但没有草酸盐。此外，发现39种结石者中有32种的Tiselius结石风险指数在摄入咖啡因后适度增加。请注意，Tiselius和Larsson引入的Tiselius结石风险指数的计算方法仅基于尿液中的一些生化成分（包括钙，草酸盐，镁和柠檬酸盐）来预测含钙结石发生的风险。此外，尿柠檬酸盐被认为是CaOx肾结石的强抑制剂，在咖啡因消费者中也增加，因此可能能够抵消高尿钙排泄的影响。

      2013年，在更多的参与者（从HPFS，NHS I和NHS II注册的194，094人）中，数据显示，饮用含咖啡因的咖啡，不含咖啡因的咖啡和茶的人患肾结石疾病的风险分别降低了26%，16%和11%。因此，咖啡中的其他生物活性化合物（例如，第二丰富的生物碱，即trigonelline）可能对肾结石疾病产生类似的保护作用（尽管不如受咖啡因影响的那些强）。咖啡中的三角碱含量在烘焙和冲泡方法的基础上不同类型咖啡而异。例如，阿拉比卡咖啡的含量大于罗布斯塔咖啡（其中咖啡因含量更高）。然而，与不含咖啡因的咖啡相比，Trigonelline含量在含咖啡因的咖啡中没有差异。应该注意的是，不含咖啡因的咖啡并不真正缺乏咖啡因。最近的一项研究报告了0-13.9毫克咖啡因/ 16盎司（473毫升）脱咖啡因咖啡的范围，而含咖啡因的咖啡通常含有>100毫克咖啡因/ 16盎司份量.因此，还应考虑每日咖啡因摄入量。在可乐（也称为含咖啡因的苏打水）中也观察到了类似的效果，其中含有41.5-48.4毫克咖啡因/ 16盎司份量。2013年的巨型数据显示，食用人工甜味可乐的参与者患肾结石的风险降低了8%。相比之下，人工甜味的非可乐（不含咖啡因的苏打水）与肾结石的风险增加17%有关。

研究咖啡因在肾结石病中预防作用的机制

    令人惊讶的是，据我们所知，直到2016年，之前没有体外或体内研究检查咖啡因对肾结石形成的影响，当时有证据表明咖啡因对CaOx肾结石形成具有保护作用。在该研究中，咖啡因被证明通过将CaOx晶体结合蛋白膜联蛋白A1从顶膜转移到细胞质来减少肾小管上皮细胞顶端表面的CaOx晶体粘附。这是唯一直接的证据，显示咖啡因对肾结石疾病的抑制作用的细胞机制，并加强其作为CaOx肾结石形成的抑制剂而不是启动子的作用。

结论和未来展望

      肾结石治疗的最终目标是减少新结石的形成，并防止手术切除后复发。咖啡因是全球日常饮用的饮料中最受欢迎的化合物之一。三个大型队列已经显示出摄入咖啡因降低肾结石风险的潜力。此外，最近的一项体外研究表明，通过将CaOx晶体结合蛋白膜联蛋白A1从顶膜转移到细胞质上，咖啡因对肾结石形成的预防作用的机制，导致肾小管上皮细胞顶端表面CaOx晶体粘附显着降低。即使有来自这些体内和体外研究的证据，也需要更深入的信息和知识来预防咖啡因对肾结石形成的预防作用。此外，不含咖啡因的咖啡也与肾结石发病率的降低风险有关，这一事实导致了另一种假设，即咖啡中的其他生物活性化合物（例如，trigonelline）也可能对肾结石疾病产生类似的保护作用。因此，肾结石研究领域需要更多的研究，以达到预防新发和复发性肾结石形成的最终目标。

Peerapen P, Thongboonkerd V. Caffeine in Kidney Stone Disease: Risk or Benefit? Adv Nutr. 2018 Jul 1;9(4):419-424. doi: 10.1093/advances/nmy016. PMID: 30032225; PMCID: PMC6054181.