膀胱过度活动症OAB治疗的新型药物

OAB最常见的症状是尿急，其定义为“突然迫切地渴望排尿，难以推迟”。  OAB已采用多种治疗方式，包括行为改变、药物治疗、化疗去神经支配和神经调节。除了传统的膀胱过度活动症治疗药物外，近年来还提出了几种新型药物，每种药物都有不同的作用机制和疗效。

咪达非那新

口服抗毒蕈碱药一直是OAB治疗的主要药物。然而，其中一些药物缺乏适当的膀胱选择性，使患者出现一系列不良事件，最常见的是口干和便秘。咪达芬那新是一种新型抗毒蕈碱药物，具有更高的膀胱选择性，可降低口干、便秘和其他抗胆碱能副作用的发生率。Wu等人最近的一项荟萃分析评估了7项随机对照试验（RCTs），这些试验比较了咪达非那新与其他抗毒蕈碱药，包括索利那星、丙弗林、非索罗定和托特罗定。主要终点包括膀胱过度活动症症状评分（OABSS）的改善和OAB症状的变化。次要终点包括不良事件的发生，包括口干、便秘、视力模糊和头痛。该研究报告了平均23.4周的结局，发现咪达非那星在排尿、急迫发作、急迫性尿失禁、尿失禁发作和OABSS方面具有相似的疗效。咪达非那星在夜尿发作中显示出改善的疗效。咪达非那星的不良事件也显示出统计学上的显着降低，特别是在口干，便秘和戒断（患者因不良事件停止治疗）。 基于这些结果，咪达非那新可能被证明是长期治疗OAB患者的优质药物。

他拉非那星

他拉非那新是一种新型奎宁环醇衍生物，具有很强的抗毒蕈碱活性，但对下颌下腺的抑制作用有限，也被提议用于治疗OAB;然而，其疗效数据不太令人鼓舞。Song等人于2015年完成了一项随机、双盲、安慰剂对照的2期研究。这项研究将 235 名患者随机分为三个治疗组之一：每天 0.2 毫克塔拉芬那星、每天 0.4 毫克塔拉芬那星或安慰剂每天 12 周。如果患者每天经历 8 + 次排尿和 3 + 次尿失禁发作或每 3 天发生 6 + 次急迫发作，则入组患者。结果显示，0.4mg他拉芬那星组每24小时的平均排尿次数较基线显着降低。然而，3组每24小时急迫发作次数无显著差异，不良反应（特别是视力模糊和便秘）差异无统计学意义。

索拉贝隆Solabegron，利托贝隆Ritobegron和维贝隆Vibegron

β-3-肾上腺素受体激动剂也常用于治疗OAB。Mirabegron 主要是首选药物，然而，其他 β-3-肾上腺素受体激动剂，如索拉贝隆、利托贝隆和维贝隆也被提议作为治疗替代方案。Solabegron已在动物研究中进行了测试，显示膀胱试带松弛高达最大电位的82%。在一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中，对OAB女性进行了索拉贝隆测试，如果患者在24小时内经历1 +尿失禁发作和8 +平均排尿，则符合条件。受试者被随机分为三组之一：索拉贝隆50毫克，索拉贝隆125毫克或安慰剂，每天两次。结果表明，与安慰剂相比，索拉贝隆125mg每日两次，在24小时内尿失禁发作的百分比变化有统计学意义差异，并且在从基线到第4周。                 

索拉贝隆Solabegron 125mg，一日2次，也显示从基线到第8周的排尿量显著增加（39.6 + / −5.28，p < 0.05）。虽然有希望，但索拉贝隆仍处于测试阶段，最近达到了OAB治疗的主要终点，但仍在等待FDA的批准。                 

利托贝隆Ritobegron是另一种β-3-肾上腺素受体激动剂，设计用于治疗膀胱过度活动症。在动物研究中，利托贝隆表现出非排尿性收缩的频率和幅度降低，以及残尿和口干症状的发生率降低。然而，与安慰剂相比，利托贝隆的第一项III.期研究显示，24小时内平均排尿次数没有显著改善[43]。Ritobegron 正在等待其 OAB 治疗效用的进一步测试。最近批准的β-3肾上腺素受体激动剂Vibegron最近在Shi等人完成的一项系统评价中得到了强调。在本系统综述中，针对包括vibegron在内的随机对照试验。纳入了三项比较vibegron与安慰剂的RCT，包括2000多名患者。数据显示，vibegron 在减少每日平均排尿方面更有效）;平均每日急迫发作次数;每天平均急迫性尿失禁发作次数;以及每天平均尿失禁发作次数。还注意到它在增加平均排尿量/排尿量方面更有效。

嘌呤受体靶标

新提出的治疗方式围绕着各种受体在检测膀胱拉伸和充盈感中的作用。当尿路上皮被拉伸时，ATP被释放并刺激嘌呤能受体感知充盈和紧迫感，最终启动排尿反射。感觉神经纤维表达控制嘌呤能配体门控离子通道的P2X受体，该离子通道介导这种反应。病理状况，包括膀胱炎症或神经源性疾病，可能会改变这些受体的调节和敏感性。因此，有人提出，这些嘌呤能受体可能对下尿路症状和OAB的治疗具有浓厚的兴趣。Hao等人进行的一项研究证明了P2X的作用。P2Y12和排尿过程中的腺苷A2受体。为此，他们创建了P2Y12和A2b受体敲除小鼠。通过他们的工作，他们证明了膀胱平滑肌收缩的启动主要依赖于P2X的ATP激活。1受体，同时具有 P2Y12和 A2b 受体通过调节腺苷酸环化酶环 AMP 信号传导来调节平滑肌嘌呤能收缩力。删除 P2Y12小鼠受体导致膀胱表型活动不足，而小鼠A2b受体缺失导致膀胱表型过度活动。这些结果表明P2Y12A2b受体是控制LUTS和OAB的关键靶点。目前FDA批准的P2Y抑制剂12新型药物可能转化为有效的OAB疗法。

TRP拮抗剂

参与逼尿肌活动的其他受体是瞬时受体电位（TRP）通道（TRPV1，TRPV4，TRPM8，TRPA1）。长期以来，人们一直知道这些受体在整个下尿路、尿路上皮、间质细胞、逼尿肌和尿道平滑肌上表达。已知TRPV1受体参与神经源性下尿路功能障碍（NLUTD），然而，它们在正常膀胱功能中的作用仍然存在争议。在 NLUTD 中，TRPV1 参与反射亢进的脊髓排尿反射通路。目前的TRPV1激动剂辣椒素和树脂毒素已在临床上用于LUT疾病，以使TRP通道脱敏。TRP 拮抗剂已经过测试，但不幸的是与不良反应有关，包括高热和减少有害热感，导致烧伤。目前已经开发出较新的TRPV1阻断药物，不会诱发这些相同的不良反应，但其治疗OAB的有效性和检测仍在评估中。TRPV4已参与治疗环磷酰胺诱导的膀胱炎，但人体试验有限。TRPV4 受体阻滞剂被认为会增加宫缩间隔、膀胱容量、排尿量和排尿后残留，但需要进一步检查以确定疗效。TRPM8与膀胱疼痛和排尿频率增加相关，因此其作为LUTS治疗靶标的潜在作用。TRPM8拮抗剂已被证明可以减少大鼠体积诱导膀胱收缩的频率，这表明它们在人类OAB治疗中的潜在用途。TRPM8拮抗剂与体温过低有关，导致其作为OAB治疗药物的检测延迟。TRPA1通道的功能是检测膀胱中的有害刺激。它们与逼尿肌过度活动有关，因此可能在OAB的治疗中发挥作用。然而，检测其在OAB治疗中的作用尚未取得很大进展。

其他（西地那非、ENaC 拮抗剂、尼可地尔、加巴喷丁）

OAB治疗的其他新靶点包括经常用于治疗其他病理的药物。阿米洛利是一种上皮钠通道 （ENaC） 抑制剂，已用于治疗心力衰竭。Yamamoto等人的一项研究测试了大鼠ENaC与盐皮质激素受体（MR）之间的关联。他们发现MR刺激导致ENaC水平升高，以及显着缩短的相互收缩间隔。阿米洛利的使用使收缩间隔正常化，使阿米洛利具有作为OAB治疗药物的潜力。西地那非是一种磷酸二酯酶抑制剂，主要用于治疗勃起功能障碍。Oger等人测试了其在膀胱肌肉松弛中的作用，以研究NO-cGMP信号对排尿和储存的影响。该研究涉及从接受膀胱切除术治疗膀胱癌的患者那里获得的20个膀胱样本。结果证实，西地那非介导的逼尿肌松弛确实发生，并且涉及cGMP，cAMP和钾通道信号通路，只有少量的一氧化二氮参与。虽然有松弛被证实，但需要进一步的研究来确定西地那非对排尿反射和OAB症状改善的作用。

加巴喷丁是一种用于神经源性和精神疾病治疗的新一代抗癫痫药，最近与索利那新和安慰剂在OAB治疗方面进行了比较。一项为期 12 周的随机、双盲、双假安慰剂对照研究将 94 名患者随机分为 3 个治疗组：安慰剂、加巴喷丁（剂量：100 mg，每天一次，在第 1 周结束时逐渐达到 100 mg，每天 3 ×，最大剂量 900 mg/天，最后 2 天逐渐调整至每天 100 mg）和索利那新（5 mg，每天一次， 最大剂量为10毫克，每天一次）。主要终点包括24小时内的排尿和急迫发作。OAB问卷也评估了改进情况。与安慰剂相比，加巴喷丁和索利那新均显示出平均排尿次数的改善， 分别为 -2.52 至 -0.09，p < 0.001）和每 24 小时平均急症发作次数。加巴喷丁在每24小时平均夜尿发作次数方面也优于索利那新。这些结果表明加巴喷丁作为OAB治疗药物具有强大的潜力。

尼可地尔是一种用于治疗心绞痛的血管扩张药物，已被提议作为OAB的潜在治疗方法，这主要是由于缺血诱导OAB的理论。Saito等人完成的一项研究在自发性高血压大鼠中使用了nicorandil。大鼠用0，3或10mg / kg /天的尼可地尔治疗6周。然后使用氢气清除率测试血流。在6周结束时，两种剂量的尼可地尔都未能降低血压，但是，它们确实降低了排尿频率并增加了膀胱血流量。他们的结论是，尼可地尔预防高血压相关的膀胱功能障碍，主要是因为它在增加膀胱血流量方面的作用。

结论

OAB 是一种可能由多种神经、肌肉和尿路上皮系统功能障碍引起的疾病，这些系统协同工作以维持排尿发作之间的节制。在过去 5 年中，靶向多种排尿途径的联合治疗药物（联合抗胆碱能药、抗胆碱能加 β-3 激动剂、抗胆碱能加去氨加压素、抗胆碱能加行为改变、抗胆碱能加神经调节）已被证明比靶向单一途径更有效。虽然目前的OAB治疗可以显着减轻症状，但没有一种是治愈的。进一步研究针对排尿中新的神经和生化通路的疗法可能会大大增强OAB的治疗，特别是当与已建立的药物联合使用时。

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