CD4+CTL分化发育的关键调控因子

CD4+CTL与传统的CD4+ T细胞的区别在于它们杀伤靶细胞的能力，补充CD8+ T细胞的细胞毒性功能。现在的研究已经证实CD4+T细胞参与了抗肿瘤和抗感染免疫，是保护性免疫的重要力量，同时也与自身免疫性疾病发生密切相关，是治疗策略开发的重要靶点。

Immunity 54, 2021

CD4+CTL分化

初始CD4+ T细胞进入淋巴结（LN），并与同源抗原结合后被激活。 在这些激活之后，幼稚细胞要么分化为效应Th细胞，可以直接迁移到炎症部位，要么分化为中枢记忆Th细胞，可以在重复感染后迅速扩增。在LN中重新激活后，中枢记忆Th细胞也可分化为效应Th细胞，并向炎症组织迁移。

在炎症部位 ，效应CD4+ Th细胞被抗原提呈细胞（APC）重新激活（Re-activation），产生效应分子。 浸润的CD4+ T细胞也可以通过其他被激活的局部免疫细胞产生的细胞因子被非特异性地激活，这一过程被称为旁观者激活。

Front. Immunol 2022

当炎症持续的状态下，记忆Th细胞会 多次被重新激活 ，最终向 CD4+CTL 的分化。在获得细胞毒性潜能后，CD4 CTL要么仍然存在于局部组织中，要么重新进入循环。 关键调控因子

ThPOK-RUNX3回路

ThPOK和RUNX3是 控制CD4和CD8细胞命运和CTL效应程序的关键转录因子。 CD4+辅助性T细胞和CD8+细胞毒性T细胞是在胸腺中由同时表达CD4和CD8的共同祖细胞产生的。 这些双阳性（DP）胸腺细胞发育成CD4单阳性（SP）细胞和CD8 SP细胞，其过程受到两个关键TFs的相互表达的严格调控，即ThPOK（T-helperinducing POZ/Krüppel-like factor）和RUNX3（Runt-related transcription factor 3）。 ThPOK 是CD4+辅助细胞系发育的关键转录因子，在CD4+ T细胞中表达，但在CD8+T细胞中不表达，ThPOK功能的丧失导致MHCII类限制性CD8 SP胸腺细胞和外周CD8+ T细胞的出现，而ThPOK的强制表达导致MHCI类限制性细胞转向CD4谱系。

ThPOK与T细胞胸腺发育（文献1）

RUNX3是CD8谱系生成的关键TF。RUNX3与核心结合因子亚基（CBFβ）形成异二聚体复合体（RUNX3/CBFβ），RUNX3/CBFβ沉默CD8 SP胸腺细胞和CD8+ T细胞中CD4基因的表达，并通过与ThPOK沉默器结合，抑制接受了MHCI类信号的DP胸腺细胞中的ThPOK。

综上所述，ThPOK负调控Th细胞中RUNX3的表达，而RUNX3抑制CD8系T细胞中ThPOK的上调。ThPOK和RUNX3表达模式决定了CD4+ T细胞是否向CD4 CTL谱系分化的前提。 T-bet T-bet是Th1细胞的主调控因子，对CD8+T细胞中IFNγ、颗粒酶B和穿孔素的表达具有重要作用。关于CD4 CTL的生成，在流感感染模型中，T-bet缺失导致CD4+T细胞中颗粒酶B的表达受损，这表明T-bet在CD4+CTL的生成中可能也发挥了重要作用。

EOMES

与T-bet类似，EOMES在CD8+ T细胞中获得细胞毒性功能也至关重要，研究证明了EOMES在诱导CD4+的细胞溶解特征中发挥的作用。在CD4+CTL中诱导EOMES表达的信号通路为CRTAM（见下文）和共刺激分子OX40（CD134）和4-1BB（CD137），以及Foxo3。

Blimp-1

Blimp-1是另一种显示有助于CD4+CTL分化的转录因子。据报道，Blimp-1促进T-bet与细胞毒性相关基因启动子的结合能力，并诱导细胞溶解潜能。相应地，单细胞转录组分析发现，细胞毒性CD4+T细胞中高水平的Blimp-1表达。

STAT

其他参与CD4 CTL分化调控的转录因子还有STAT家族的成员。一些研究也表明，IL-2和一个STAT2依赖的I型干扰素信号通路通过诱导T-bet和Blimp-1的上调，对CD4+CTL的分化具有重要作用。在没有STAT2的情况下，T-bet和颗粒酶B的表达减少。HDAC1和HDAC2的缺失可以诱导CD4+ T细胞中的CTL程序，依赖于IFNγ-JAK1/2-STAT1信号通路，因为JAK1/2的抑制部分阻断了CD4 CTL的分化。

Front. Immunol 2017

CRTAM(非转录因子） 另一个决定CD4+CTL分化的重要因素是I 类限制性T细胞相关分子CRTAM。CRTAM是一个包含表面分子的Ig结构域，最初已被鉴定为在活化的CD8+ T细胞上表达。CRTAM与其在树突状细胞上表达的配体细胞粘附分子1（CADM1）的相互作用，对于CD8+ T细胞的保留和淋巴结内CTL效应细胞的分化至关重要。 后来CRTAM也被证明是一小部分CD4+ T细胞上表达的表面标记物，在激活后，显示CD4+CTL的特征，如EOMES、颗粒酶B、穿孔素的表达和大量IFNγ的产生。CRTAM不仅标记CD4+具有CTL潜能T细胞，而且CRTAM还指引CD4+CTL的分化。

参考资料

1. Hoeks C, Duran G, Hellings N and Broux B (2022) When Helpers Go Above and Beyond: Development and Characterization of Cytotoxic CD4+ T Cells. Front. Immunol. 13:951900. doi: 10.3389/fimmu.2022.951900

2. Mookerjee-Basu J, Chemmannur SV, Qin L, et al. ThPOK, a Key Regulator of T Cell Development and Function. In: Soboloff J, Kappes DJ, editors. Signaling Mechanisms Regulating T Cell Diversity and Function. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis; 2018. Chapter 5.Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532329/ doi: 10.1201/9781315371689-5

3. TakeuchiA and Saito T (2017) CD4 CTL, a Cytotoxic Subset of CD4+ T Cells, Their Differentiation and Function. Front. Immunol. 8:194. doi: 10.3389/fimmu.2017.00194

来源： 闲谈 Immunology 2022-10-25