肝研速览第二十三期丨Journal of Hepatology四篇研究报告奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第二十三期，我们对发表于Journal of Hepatology的四篇研究报告进行分享，以启迪临床。

MEFIB、MAST和FAST在非酒精性脂肪性肝病患者中检测2期及以上纤维化程度的头对头研究  

该药理试验的候选者为患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和显著纤维化(纤维化分期≥2)的患者。本研究的目的是对三种基于肝脏硬度的无创性模型的诊断试验特征进行头对头研究，这三种模型包括MEFIB(磁共振弹性成像[MRE]加FIB-4)、MAST(MRI-AST)和FAST(纤维扫描-AST)，以检测显著的纤维化。

这项前瞻性研究共纳入了563名经活检证实为NAFLD的患者，参与者接受了来自南加州和日本两个前瞻性队列的同期MRE、MRI质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)和纤维扫描。研究人员根据受试者操作特征曲线(AUC)下的面积评估了模型的诊断性能。

该队列的平均年龄为56.5岁，其中51%为女性，51.2%有明显纤维化。对于显著纤维化的检测，MEFIB优于MAST和FAST(P<0.001)；MEFIB、MAST和FAST的AUC分别为0.901(95% 置信区间[CI]，0.875-0.928)、 0.770(95% CI，0.730-0.810)和0.725(95% CI，0.683-0.767)。根据纳入标准，MEFIB的阳性预测值(95.3%)显著高于FAST(83.5%，P=0.001)，它还显示出比MAST更大的阳性预测值(90.0%；P=0.056)，但没有统计学意义。值得注意的是，MEFIB的纳入标准比MAST覆盖了更多的研究人群(34.1% vs 26.6%；P=0.006)。在排除标准中，MEFIB 的阴性预测值也明显高于MAST或 FAST(90.1% vs 69.6%和71.8%；P<0.001)。此外，对于高危NASH(定义为NAFLD活动评分≥4和纤维化分期≥2)的诊断，MEFIB 仍然优于MAST和FAST(两者P<0.05)。MEFIB、MAST和FAST的AUC分别为0.768(95% CI，0.728-0.808)、0.719(95% CI，0.671-0.766)和0.687(95% CI，0.640-0.733)。

MEFIB在检测显著纤维化和“高危”NASH方面优于MAST，且更快速。这三个模型都为非酒精性脂肪性肝病的危险分层提供了实用依据。

NAFLD影响着全球25%以上的普通人群，是慢性肝病的主要病因之一。由于有如此多的人患有NAFLD ，因此进行肝脏活检以确定那些可能需要药物干预的疾病更严重的人是不现实的。所以，准确的非侵入性检测至关重要。在这里，我们比较了三种此类测试，发现名为MEFIB的测试在检测可能需要治疗的患者方面效果最好。

摘译自Kim B K, Tamaki N, Imajo K, et al. Head-to-head comparison between MEFIB, MAST, and FAST for detecting stage 2 fibrosis or higher among patients with NAFLD[J]. Journal of Hepatology, 2022, 77(6): 1482-1490.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 崔仕元 高润平 报道）

RNA干扰疗法ARO-HSD治疗非酒精性脂肪性肝炎的I/II期研究

羟基类固醇17-β脱氢酶13(HSD17β13)功能丧失性突变对慢性肝病的发展具有保护作用。HSD17β13抑制剂是治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等肝病的一种潜在方法。ARO-HSD是一种RNA干扰疗法，旨在选择性地减少肝细胞中HSD17β13信使RNA(mRNA)的表达。香港大学玛丽医院袁孟峰教授团队等所开展的一项研究评估了ARO-HSD在健康志愿者(NHVS)和NASH或临床疑似NASH患者中的效果。

该剂量递增研究评估了ARO-HSD在32例NHVS和18例NASH或临床疑似NASH患者中的安全性、耐受性和药效学。双盲NHV队列在第1天皮下注射单次递增剂量的ARO-HSD(25、50、100或200mg)或安慰剂。开放性患者队列在第1天和第29天皮下注射ARO-HSD(25、100或200mg)。分别于服药前和服药后第71天行肝活检，检测HSD17β13mRNA和蛋白的表达水平。

结果显示ARO-HSD治疗耐受性良好，没有与治疗相关的严重不良事件或停药。最常见的治疗突发性不良事件是轻微的注射部位反应，持续时间较短。在25mg、100mg、200mg剂量治疗队列中，第71天肝组织HSD17β13mRNA较基线分别平均减少了56.9%、85.5%和93.4%。合并受试者HSD17β13mRNA总降幅为78.6%(P<0.0001)。肝脏HSD17β13蛋白水平在不同剂量之间也有类似的降低。在NASH或临床疑似NASH患者中，第71天丙氨酸转氨酶(ALT)在25mg、100mg、200mg剂量治疗队列中较基线分别平均减少了7.7%、39.3%和42.3%(合并队列P<0.001)。

总之，ARO-HSD在剂量≤200mg时耐受性良好。这项概念验证研究表明，ARO-HSD的短期治疗降低了肝脏HSD17β13mRNA和蛋白的表达，并伴随着ALT的降低。

摘译自Mak L Y, Gane E, Schwabe C, et al. A phase I/II study of ARO-HSD, an RNA interference therapeutic, for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis[J]. Journal of Hepatology, 2022.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 苑广菲 高沿航 报道）

炎性2型常规树突状细胞可导致小鼠和人胆管炎

原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种以胆管纤维化狭窄和炎症为特征的进行性胆管疾病，似乎是由于对胆管损伤的免疫反应适应不良所致。PSC患者门静脉区树突状细胞扩增的这一组织学发现，促使研究者对树突状细胞在胆管损伤免疫反应中的作用进行研究。德国汉堡大学艾本多夫医学中心第一医学部的Müller教授等人研究了炎性2型常规树突状细胞在小鼠和人胆管炎中的作用。

该研究用基于谱系印迹标记的流式细胞术测定了不同胆管炎小鼠模型中树突状细胞的数量和亚型。通过小鼠肝脏的免疫荧光显微镜检查证实这些发现，并将PSC患者的肝脏样本与减肥手术患者的对照样本进行了比较。利用基因工具，在胆管炎小鼠中耗竭选定的树突状细胞亚群。用单细胞转录组学测定胆管损伤后树突状细胞的反应。

结果显示：胆管炎小鼠模型以2型常规树突状细胞选择性肝内扩增为特征，而浆细胞样树突状细胞和1型常规树突状细胞不扩增。组织学证实了人PSC病灶中存在2型常规树突状细胞的扩增。通过耗竭研究揭示了2型常规树突状细胞的促炎作用。单细胞转录组学证实了肝内2型常规树突状细胞的炎性成熟，并确定了树突状细胞来源的炎性介质。

总之，胆管炎的特征是胆道损伤后2型常规树突状细胞发生肝内扩增和炎性成熟。PSC是一种胆管炎性肝病，目前尚无有效的治疗方法。在这里，研究者表明，胆管损伤的炎性免疫反应是由一种特殊的免疫细胞亚型组成的，称为常规2型树突状细胞，这种细胞亚型及其产生的炎症分子是PSC潜在的治疗靶点。

摘译自Müller A L, Casar C, Preti M, et al. Inflammatory type 2 conventional dendritic cells contribute to murine and human cholangitis[J]. Journal of Hepatology, 2022, 77(6): 1532-1544.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 张玮 高润平 报道）

恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片可降低慢乙肝患者肝细胞癌(HCC)的风险

慢性乙型肝炎和肝纤维化是发生原发性肝癌的高危因素。该研究主要探究了恩替卡韦(ETV)联合抗纤维化中药复方鳖甲软肝片(BRC)是否可以进一步降低中国慢性乙型肝炎患者发生HCC的风险。

受试对象在经历了随机分配的ETV+BRC和ETV+安慰剂治疗72周后，过渡到开放标签治疗阶段，并每6个月进行一次随访。主要终点是HCC的发生率。次要终点是肝脏相关死亡、非HCC事件(例如，非HCC恶性肿瘤、失代偿事件等)和非肝脏相关死亡的发生率。研究根据事件发生时间和事后分析定义了三个人群：改良意向治疗(mITT)、意向治疗(ITT)和符合方案(PP)人群。

研究共纳入了1000名符合条件的患者；人群中位年龄为42.0岁，69.9%为男性，58.3%HBeAg阳性。在mITT人群中，ETV+BRC治疗组的7年累积HCC发生率为4.7% ，显著低于ETV的9.3%(P=0.008)。值得注意的是，相较于ETV单药治疗，ETV+BRC双药治疗对于72周时没有实现纤维化逆转的患者，仍然可以显著降低HCC发生率。两组间其他次要终点及安全性指标无差异。

ETV联合BRC治疗可进一步降低慢性乙肝和晚期肝纤维化或肝硬化的患者发生HCC和肝脏相关死亡的风险，这可能对防止HCC具有重要的临床意义。

摘译自Ji D, Chen Y, Bi J, et al. Entecavir plus Biejia-Ruangan compound reduces the risk of hepatocellular carcinoma in Chinese patients with chronic hepatitis B[J]. Journal of Hepatology, 2022, 77(6): 1515-1524. 

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 张海玲 胡玉琳 报道）

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