杨浩 | 靶向关闭血管紧张素转换酶2 受体预防新型冠状病毒感染的研究进展

靶向关闭血管紧张素转换酶2受体预防新型冠状病毒感染的研究进展

陈卓，杨浩. 靶向关闭血管紧张素转换酶2受体预防新型冠状病毒感染的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(1). doi: 10.7507/1007-9424.202212032

杨　浩

博士，副研究员，博士生导师。目前学术任职：中国研究型医院学会移植医学专业委员会、临床数据与样本资源库专业委员会委员，四川省分析测试学会有机质谱专业委员会理事，全球抗击新冠病毒肺炎质谱联盟成员。主要成果：主持科技部重点研发计划子课题、国家自然科学基金等国家级课题4项，在PNAS、Nucleic Acids Research等杂志发表重要论文30 余篇（影响因子>10 分6篇，3篇封面论文，1篇ESI高被引论文），获授权中国发明专利10 项，美国发明专利1项。

摘  要

 疫苗和抗体是目前预防和治疗新型冠状病毒感染疾病的有效干预策略。血管紧张素转换酶2 （angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）作为病毒感染靶细胞的主要受体，是预防和治疗新型冠状病毒感染的潜在靶点，其中阻断新型冠状病毒Spike蛋白与ACE2的结合策略已进入临床试验。2022年12月5日，Nature杂志发表了药物干预下调ACE2表达预防新型冠状病毒感染的研究成果，发现胆汁酸核受体法尼醇X受体能调控ACE2表达，利用临床药物熊去氧胆酸能下调ACE2的表达并预防病毒感染，为新型冠状病毒感染的防治提供了潜在新途径。

新型冠状病毒SARS-CoV-2的持续大流行对人类社会的健康和经济发展构成了极大威胁。据Lancet杂志发表的数据[1]显示，2020–2021年2 年间全球超额死亡人数高达1 820 万，远超因新型冠状病毒感染死亡报告的594万人。中国由于防控措施得当，成功避开了全球超额死亡高峰，同期超额死亡人数仅为1.7万人。随着新型冠状病毒疫苗的普及和Omicron 毒株的流行，全球新增新型冠状病毒死亡人数已显著下降并持续维持到较低水平，然而阻断病毒传播仍然存在极大挑战。

疫苗是预防病毒最为有效的策略，然而新的SARS-CoV-2 毒株不断突变，传播性强，疫苗的临床应用具有滞后性，虽然能预防病毒感染后重症的发生，但难以阻止病毒传播。因此，目前迫切需要寻找新的策略以抵抗新型冠状病毒的入侵，尤其是针对免疫系统较弱的个体和未接种疫苗的人群。

目前已知血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）是新型冠状病毒通过刺突蛋白（Spike）结合和感染靶细胞的重要受体。ACE2 广泛表达于鼻、口、肺、心血管系统、胃肠道、肾脏、中枢神经系统、睾丸等组织的上皮细胞，这使得新型冠状病毒具有较为广泛的组织嗜性[2]。因此，ACE2是预防和干预新型冠状病毒感染的重要靶点。利用重组ACE2 作为诱骗受体，封闭或抑制对膜ACE2 的结合、抑制膜ACE2 的内吞等策略已在研究[3]中被用于预防新型冠状病毒感染，其中重组ACE2 的静脉、吸入和口香糖剂型已进入临床试验阶段（NCT04335136、NCT05065645、 NCT05433181）。此外，研究ACE2表达调控机制及探索新的干预靶点也是热点研究方向。近期已有研究[4]发现，ACE2 的小泛素样修饰物（small ubiquitin-like modifier，SUMO）化修饰可以维持其膜定位和稳定性，抑制SUMO化能增强其自噬降解途径而降低其表达，从而减小细胞和小鼠模型中病毒感染载量及免疫应答。这些研究结果表明，调控ACE2 的表达水平可能是预防新型冠状病毒感染的一种重要策略。

2022年12月5 日，Nature 杂志[5]在线发表了由英国剑桥大学、德国马普所等40余家研究机构共同完成的一项成果，利用化学药物下调ACE2表达预防新型冠状病毒感染，该研究揭示了一种ACE2表达调控的新机制，发现核受体超家族成员法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）能直接调控新型冠状病毒易感组织中ACE2 的转录；通过一种临床用于治疗原发性胆汁胆管炎的非专利药物熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA），可抑制FXR介导的转录并下调ACE2表达，从而预防新型冠状病毒对重要靶细胞和组织的感染。由于SARS-CoV-2等多种冠状病毒依赖于宿主ACE2 受体入侵人体，因此这种药物预防方式不易受病毒突变的影响，并有望使更大的人群受益，包括未有效建立免疫屏障的高危群体。

该团队早在2021 年2月发表在Science 杂志上的研究中已成功建立了胆管类器官，并通过植入离体人肝脏，实现了对胆管的修复[6]。由于胆管细胞在胆管树中表达最高水平的ACE2，并能感染扩增新型冠状病毒，为了探索ACE2 的表达调控机制，研究者选择了胆管类器官进行研究[5]。胆管类器官在体外培养时需加入胆汁酸去氧胆酸，从而维持其胆囊特性；研究人员意外发现，缺乏胆汁酸时，类器官失去了胆囊标志物和ACE2的表达，表明胆汁酸是调控ACE2表达的一个关键组分[5]。胆汁酸主要作用于胆汁酸核受体FXR，该受体可作为结合转录因子发挥功能。为此，研究者通过敲低FXR、染色质免疫沉淀技术-实时定量荧光PCR 和点突变技术最终证实，FXR被胆汁酸活化后，通过其特定结构域直接结合ACE2的启动子区域启动ACE2的转录，而利用UDCA等药物抑制FXR 的活化可下调ACE2的转录和蛋白质表达；研究进一步利用肺和肠道类器官证实，呼吸道和肠道上皮也能通过FXR 调控ACE2 的表达；在胆管、呼吸道和肠道类器官模型上，UDCA等FXR 抑制剂减少了新型冠状病毒的感染，下调ACE2 表达是其唯一机制；在动物体内，利用UDCA治疗1周后的仓鼠进行delta毒株攻毒实验，成功阻止了67% 的仓鼠感染病毒且动物体质量增加，而未利用UDCA治疗组动物全部感染病毒且体质量减轻，体现了化学药物预防新型冠状病毒感染疾病的潜力[5]。

基于上述研究结果，研究者们[5]尝试将UDCA干预策略应用到人体。为此，研究者们首先选取了新型冠状病毒易于感染的人肺组织，利用双叶肺互为给药和未给药对照，研究发现，临床正常剂量的UDCA能下调肺实质、气道及血管中细胞的ACE2表达，并减少肺部对于新型冠状病毒的感染；该结果同样在离体的肝脏中被观察到。进一步在受试志愿者体内（n=8）研究发现，临床标准剂量的UDCA降低了鼻腔上皮细胞ACE2的表达；在原发性胆汁性胆管炎患者回顾队列中（n=370），患者血清中ACE2低水平与UDCA的服用相关；不仅如此，类似肝病患者感染新型冠状病毒后，此前服用UDCA的患者具有更好的临床结局，包括更少的住院人数和入住ICU人数以及更低的病死概率；由于肝移植患者也常接受UDCA的治疗，研究发现，服用UDCA的患者似乎更不易发展为新型冠状病毒感染中度和重症，尤其是在患有肝硬化的移植回顾队列中（n=3 214），患新型冠状病毒感染疾病的概率降低了46%。该研究者团队认为，相较于疫苗和抗体，UDCA给药途径更简单，易于储存，价格便宜，其安全性较好，为将来冠状病毒爆发时的快速大规模部署提供了可能，但需要严格的随机双盲对照试验进一步验证UDCA在人体中的作用。

该研究[5]通过对ACE2 表达调控机制的研究，发现了预防新型冠状病毒感染的一种新靶点FXR，为相关抗病毒药物的研发提供了新的途径。该研究中使用的UDCA药物还具有独立于FXR受体的其他功能，因此，开发更为精准的干预药物可能也是未来的一个发展方向。

值得注意的是，由于ACE2主要功能是维持肾素-血管紧张素系统的稳态，其同源分子ACE分解血管紧张素Ⅰ生成血管紧张素Ⅱ，引起血管收缩，增高血压和增加炎症，引起血管内膜和组织损伤，而ACE2 主要剪切血管紧张素Ⅱ，拮抗血管紧张素 Ⅱ的作用。因此，下调ACE2可能导致肾素-血管紧张素系统失衡，使得更多的血管紧张素Ⅱ累积导致组织炎症损伤[7-8]。因此，该类药物使用的时间窗口需要考虑，下调ACE2若不能控制感染，反而可能有加重新型冠状病毒肺炎等相关疾病的风险。

重要声明和参考文献略。

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