转移性前列腺癌：治疗选择（1）

转移性前列腺癌：治疗选择

在估计的欧洲男性新发癌症病例和死亡人数中，前列腺癌 (PCa) 分别是第一和第二大癌症类型 。虽然局限性 PCa 的预后良好，5 年相对生存率 > 99%，但转移性 PCa 的 5 年癌症特异性生存率仅为 30%。对于转移性激素敏感性 PCa (mHSPC)，雄激素剥夺疗法 (ADT) 长期以来一直是唯一的治疗标准 (SOC)，>95% 的患者对雄激素消融有反应，直到他们进展到去势抵抗期. 新型治疗药物的出现改变了这种模式，高水平的证据表明，使用多西他赛或新的激素药物 (NHA) 进行前期联合治疗可改善 mHSPC 患者的总生存期 (OS)， 除了针对患有转移性前列腺癌的男性的这些新的全身治疗选择外，放疗干预也越来越频繁地用于这些患者，无论是为了增加 OS 还是改善生活质量 (QoL)。临床医生现在面临着在这种复杂情况下为给定患者选择最佳治疗组合和顺序的挑战。在这篇综述中，我们旨在报告导致药物和放射治疗适应症的临床试验，并讨论最佳治疗选择和顺序，以便将个体化治疗应用于患者。

近年来，从头 mHSPC 的治疗前景发生了很大变化。长期以来，单独使用 ADT 一直是这种情况下的标准治疗策略。然而，自 2015 年以来，多项试验的结果已经公布，并记录了与单独使用 ADT 相比，在 mHSPC 中使用化疗或 NHA 强化治疗具有显着的生存优势。

多西紫杉醇

第一项发表的阳性研究是随机 III 期 CHAARTED 试验，该试验显示在标准 ADT的基础上添加 6 个周期的 75 mg/m ，多西紫杉醇可带来 13 个月的 OS 获益 。尽管另一项法国试验 未能显示生存获益，但 1 年后，多臂试验 STAMPEDE 的结果证实了多西他赛在此环境下对 OS 和 PCa 特异性生存的益处. 然而，两项试验中的研究人群不同：在 CHAARTED 中，仅纳入了转移性疾病患者，其中大多数超过 70% 的新诊断转移性 PCa 患者没有事先进行根治性局部治疗。相反，STAMPEDE 包括被诊断患有转移性疾病或局部晚期和生化复发性 M0 疾病的患者。CHAARTED 根据疾病体积对患者进行前瞻性分层，其中高体积疾病定义为存在内脏疾病或 4 处或更多处骨转移且至少有 1 处轴外转移. 尽管高体积疾病患者的 OS 获益为 17 个月，但低体积疾病组的获益无统计学意义。对按 CHAARTED 体积标准分层的 STAMPEDE 转移队列的额外分析无法证实与疾病体积相关的不同益处，并得出结论，无论转移负担如何，都可以考虑对 mHSPC 患者使用多西紫杉醇强化。

阿比特龙

2 项不同的试验提供了使用 NHA 醋酸阿比特龙加泼尼松（阿比特龙）强化治疗获益的证据，这两项试验均于 2017 年发表。LATITUDE 试验将新发转移性疾病患者随机分为单独 ADT 或 ADT 加 1000每天 mg 阿比特龙与 5 mg 强的松联用。所有患者必须满足以下 3 项高风险标准中的至少 2 项才能纳入试验：Gleason 评分为 8 分或更高，至少有 3 处骨转移，或可测量的内脏疾病（表 2). 该试验显示 OS 显着改善（单独使用 ADT 为 36.5 个月，联合使用为 53.3 个月，风险比 [HR] 0.66）和放射学无进展生存期 (rPFS)（14.8 个月与 33.0 个月），有利于接受治疗的患者中位时间 24 个月后服用阿比特龙。STAMPEDE 试验再次生成数据证实了与单独使用 ADT 相比，阿比特龙在 mHSPC 中的益处，OS 的 HR 几乎相同，为 0.63，并且在所有其他终点上都有额外益处。CHAARTED 中高容量和低容量疾病患者的不同结果以及选择高风险患者纳入 LATITUDE 引起了很多关于不符合这些标准的患者的管理以及他们是否应该接受治疗的讨论和不确定性除了 ADT 或不强化治疗。LATITUDE 的结果还导致了阿比特龙在几个国家的许可限制，并且限制了仅 mHSPC 高危患者获得该药物的机会。为了帮助解决这种不确定性，对 STAMPEDE 试验中接受治疗的 901 名 M1 患者应用 LATITUDE 的高风险和低风险标准或 CHAARTED 的高风险和低风险标准进行事后亚组分析。无论疾病负担如何，都观察到对 OS 和无失败生存的益处。在 ESMO 2020 年会上发布的最新更新再次证实了这些发现，并得出结论，无论肿瘤体积或是否存在高风险标准，都可以考虑对所有 mHSPC 患者强化阿比特龙。

恩杂鲁胺

最近，mHSPC 中另一个 NHA 的数据已经可用。更具体地说，雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺在 ENZAMET 和 ARCHES 试验的 mHSPC 中进行了评估。除了 ADT 之外，ENZAMET 将患有 mHSPC 的患者随机分配给恩杂鲁胺或标准非甾体抗雄激素药物，例如比卡鲁胺 . 恩杂鲁胺显着改善了 OS (HR 0.67) 和无进展生存期 (PFS)。也允许对 mHSPC 使用多西他赛，45% 的患者在恩杂鲁胺组接受了多西他赛。对于之前接受过多西紫杉醇治疗的患者，观察到毒性增加，例如恩杂鲁胺治疗后周围神经病变的发生率更高；但是，没有注册操作系统的额外好处。在 ARCHES 试验中，mHSPC 患者也被随机分配接受单独 ADT 或恩杂鲁胺与 ADT 联合治疗 [ 6]. 与 ENZAMET 相似，约 16% 的患者允许并接受先前的多西紫杉醇。rPFS 作为主要终点，与单独使用 ADT 相比，恩杂鲁胺联合 ADT 的 HR 为 0.39 的 rPFS 明显更长。无论疾病体积标准或先前的多西紫杉醇治疗如何，都可以看到获益。迄今为止，ARCHES 试验的 OS 数据尚不成熟，两个治疗组均未达到 OS 的中位持续时间。

阿帕他胺

在 mHSPC 的情况下进一步测试的 NHA 是雄激素受体抑制剂阿帕他胺，在 TITAN 试验中针对单独的 ADT 进行了评估，结果于 2019 年发表 [ 17 ]。无论疾病负担如何，要求至少有 1 个转移性骨病灶，患者均被纳入。先前的局部治疗和使用多西紫杉醇治疗 mHSPC 均被允许，分别约有 16% 和 11% 的患者接受了治疗。中位随访 44 个月，联合治疗的 OS 显着优于单独 ADT（NR 与 52.2 个月，HR 0.65，95% CI 0.53–0.79）[ 18]. 无论疾病体积如何，再次观察到组合的益处。与恩杂鲁胺的已知副作用相比，阿帕鲁胺的皮疹 (27.1%) 和甲状腺功能减退症 (6.5%) 发生率更高。

mHSPC 中的治疗选择

现在有几项试验证明无论疾病体积标准如何，都可以证实生存获益，因此可以得出结论，一般来说，每位 mHSPC 患者都应该接受 ADT 以外强化治疗的评估。问题是应该在可用的不同药物（多西紫杉醇、阿比特龙、恩杂鲁胺和阿帕鲁胺）中选择哪种治疗。其中 2 种药物之间唯一的直接随机比较分析来自 STAMPEDE 试验，该试验在 2011 年 11 月至 2013 年 3 月期间在 SOC 加多西他赛和 SOC 加阿比特龙组中有重叠招募。共有 566 名患者适合比较。2018 年发表的一项分析， 没有发现化疗和阿比特龙治疗在 OS 和 PCa 特异性生存或症状性骨骼事件方面存在差异的证据。毒性特征因药物的已知特性和副作用而不同。多西紫杉醇、醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺和阿帕鲁胺联合 ADT 的疗效通过一项针对 mHSPC 试验的荟萃分析进行了间接比较，发现不同联合疗法之间的 OS 没有差异。

在不同药物之间没有疗效差异的情况下，治疗方式以及毒性特征和患者 QoL 成为指导临床医生和患者决策的决定性因素。虽然 NHA 在急性毒性方面通常具有更好的副作用，并且治疗后勤很容易，但治疗持续时间通常比多西紫杉醇的 6 个周期长得多。它们需要患者长期依从性，每天摄入约 4 片，某些不良事件可能只有在较长的治疗期后才会变得明显，例如使用糖皮质激素的长期影响。在权衡各种药物的风险和益处时，还必须考虑其他预先存在的疾病，例如心脏问题、高血压、癫痫发作和跌倒的风险。唯一直接的患者 QoL 比较是在多西紫杉醇和阿比特龙之间进行的。在 STAMPEDE 试验中，分析了同时随机接受多西紫杉醇或阿比特龙以及 SOC 治疗的患者的 QoL 评分。有利于阿比特龙的 2 年 QoL 评分存在统计学显着差异（+3.9，95% CI 0.6–7.1，p = 0.021)，尽管它没有达到 ≥ 4 分的预定义临床意义阈值。这一结果得到了 LATITUDE、CHAARTED 和 GETUG-AFU-15 的荟萃分析的支持，与至少 1 年的多西他赛治疗相比，阿比特龙与改善的 QoL 相关。

最后，尽管我们似乎已经从 mHSPC 强化治疗的患者选择转变为考虑“ADT 加 X”的更一般方法，而不考虑大多数适合患者的转移负担 [8、12 ] ，虚弱患者被排除在所有临床试验之外在这种情况下，缺乏关于这组患者的生存获益以及前期联合治疗耐受性的证据。然而，这些患者的临床护理是现实生活实践的一部分，需要个体化的方法。

    未来将为我们提供更多关于 mHSPC 治疗的数据。目前有几项试验正在招募和评估不同的治疗组合，例如多西紫杉醇加达洛鲁胺（ARASENS，NCT02799602）、阿比特龙加恩杂鲁胺（STAMPEDE，NCT00268476）、多西紫杉醇加阿比特龙（PEACE-1，NCT01957436）、恩杂鲁胺加派姆单抗（NCT04191096），或PARP 抑制剂与阿比特龙联合治疗存在同源重组修复 (HRR) 缺陷的 HSPC 患者 (NCT04497844)。PEACE-1 试验的初步结果在 ESMO 2021 会议上公布. PEACE-1 是一项采用 2 × 2 析因设计的 3 期试验，其中新发 mHSPC 患者被随机分配接受 SOC 治疗（ADT 联合或不联合多西他赛）、SOC + 阿比特龙、SOC + 主要放疗或 SOC + 阿比特龙 +原发性放疗。主要终点是 OS 和 rPFS。尽管患者被随机分为 4 个组，但早期结果集中在添加阿比特龙对 rPFS 和 OS 的影响上。在 SOC ± 放疗中加入阿比特龙可使同时接受多西紫杉醇治疗的患者的 rPFS 延长 2.0 年至 4.5 年（HR 0.50，95% CI 0.40-0.62），并延长 OS（大体积疾病的中位 1.5 年）。三重治疗组合是新的未来 SOC 吗？考虑此类索赔时应谨慎行事。

非转移性去势抵抗性前列腺癌的全身治疗

2018 年和 2019 年，发表了 3 项 III 期试验的结果，所有试验都评估了在 ADT 中加入 NHA 对 PSA 倍增的非转移性去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 患者的无转移生存期 (MFS) 的作用10个月或更短的时间。PROSPER 试验评估了恩杂鲁胺的添加，并显示中位 MFS 从 14.7 个月增加到 36.6 个月（HR 0.29，95% CI 0.24–0.35）。同样，SPARTAN 试验证实，中位 MFS 从 16.2 个月提高到 40.5 个月，这有利于添加阿帕他胺 (HR 0.28，95% CI 0.32–0.63) [ 26 ]。最后，ARAMIS 试验显示了相似的结果，对照组的中位 MFS 为 18.4 个月，而 darolutamide 组为 40.4 个月（HR 0.41，95% CI 0.34–0.50）[ 27]. 在二次分析中，所有3项试验都报告了与安慰剂相比，新型雄激素受体拮抗剂的 OS 显着改善。根据常规影像学，即骨扫描和 CT/MRI 检查结果，患者被归类为非转移性患者。然而，随着新成像方式的出现，非转移性 CRPC 的概念正在受到挑战。在一项回顾性研究中，200 名 PSA 倍增时间≤10 个月且在常规影像学上被归类为非转移的 CRPC 患者接受了前列腺特异性膜抗原 (PSMA) PET-CT。这种新的成像技术发现几乎所有患者（196/200 名患者）都有转移。

Achard V, Putora PM, Omlin A, Zilli T, Fischer S. Metastatic Prostate Cancer: Treatment Options. Oncology. 2022;100(1):48-59. doi: 10.1159/000519861. Epub 2021 Nov 15. PMID: 34781285.