96周风正劲 十年长跑续华章丨艾米替诺福韦 (TMF) 96周数据正式见刊

引言

近年来，随着核苷 (酸) 类似物 (NAs) 和干扰素等药物的广泛应用，国内外指南对于慢性乙型肝炎 (乙肝) 抗病毒治疗的适应证均已逐步放宽。2021年，中国慢性乙肝领域首个原研的口服抗病毒药物--艾米替诺福韦 (TMF) 上市，为广大慢性乙肝患者带来新选择。我们欣喜地发现，中国肝病/感染领域的研究进展、诊疗理念等正在发生日新月异的变化。

为帮助学界和业界同仁及时了解最新、最热的肝病领域学术研究进展和动态，北京医药科学技术发展协会联合肝胆相照平台特别打造全新栏目——“沐语新声”。

近日，TMF III期96周数据在Journal of Clinical and Translational Hepatology杂志正式发表，肝胆相照平台特邀该文献第一作者南方医科大学南方医院刘智泓博士，通讯作者南方医科大学南方医院侯金林教授、吉林大学第一医院牛俊奇教授分享研究心得，供临床医生学习参考。

结构升级 靶向肝脏

助力高效低毒双达标

众所周知，既往广泛应用的慢乙肝一线口服抗病毒药物恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）的疗效均十分出众，在此背景下，进行新药研发的必要性有哪些呢？对此，刘智泓博士指出：“TDF是替诺福韦（TFV）的前体药物，其本身的抗病毒效果非常好，且目前尚无耐药发生。然而，TDF在血液循环中的半衰期较短，在服用后，不到半分钟就会被代谢，无法有效到达靶细胞。因此，为了达到足够的治疗效果，TDF的给药剂量较高，达到300mg，需要代谢的药物较多，从而导致小部分患者可能出现骨骼、肾脏的不良反应。因此，国内外的研发团队一直致力于对TDF进行改良，希望在保证疗效优势的前提下，降低剂量、降低药物的不良反应。”

据了解，第二代TFV类药物运用了ProTide（磷酰胺酯化前药）技术，致使改良后的TFV前体药物在血液中的半衰期延长，能以更高的效率将药物传递进入肝细胞，从而降低药物剂量，降低骨肾不良反应。那么，TMF在结构上有哪些不同呢？刘智泓博士介绍道“TMF在对TFV磷酰胺酯化的同时进行了甲基化，进一步提高了脂溶性，较已有药物进一步提高了跨越细胞膜的透过速率。研究发现，同等剂量的TMF具有更高的靶细胞浓度，因此可以实现高效且低毒的目标。”

设计严谨 样本量大

只为贴近最真实的诊疗环境

在访谈中，刘智泓博士分享了TMF III期研究的两大亮点“首先，TMF III期研究的设计非常严谨，它采取了双盲双模拟的设计。此外，TMF III期临床研究在全国49家研究中心开展，共入组1005例慢性乙性肝炎患者。在我国乙肝新药研发的注册研究中，研究中心的数量和样本量都是最大的。”

为何要纳入这么多的样本量呢？这样的研究，是否也会带来一些负担呢？刘智泓博士坦言道“纳入这么多的患者和研究中心，事实上是会导致研究成本激增的，但其好处是提高研究的代表性，也就是说，研究得出的结果会更加贴近药物上市以后我国患者的真实使用情况。”

延续优势 实力出众

TMF助力CHB治疗安全高效

在访谈中，刘智泓博士为我们详细介绍了TMF III期96周数据结果。

病毒学抑制率：TMF组与TDF组完全相当

研究结果显示，经过延长治疗后，TMF的HBV DNA完全病毒学应答率大幅提高，HBeAg阳性者完全病毒学应答率从50.2%提升到70.8%，HBeAg阴性患者完全病毒学应答率从88.9%提升到93.9%。

刘智泓博士表示“TMF96周的数据结果基本延续了48周的结果和结论。本次结果还发现，在高病毒载量慢性乙型肝炎人群中，无论是病毒载量＞7 log IU/ml还是8 log IU/ml，都证实了TMF与TDF的非劣效性。也就是说，对于TMF保持和TDF一致的优秀疗效这点，我们有了非常充分的证据。”

HBeAg(+)患者阴转及血清学转换比例进一步提高

在延长治疗期间，TMF组HBeAg阴转和血清转换的比例也得到提高。至96周，HBeAg阴转率从17.2%提升到27%，HBeAg血清学转换率从9.4%提高到15.1%。

ALT复常率：TMF组显著优于TDF组

96周数据显示，在总人群、HBeAg阳性受试者中，TMF的ALT复常（男性≤35 U/L，女性≤25 U/L）率显著优于TDF。总人群的ALT复常率达74.4%，而TDF组为64.9%；HBeAg阳性组，ALT复常率达74.3%，而TDF组为63.6%。HBeAg阴性人群的差异也非常明显，但由于样本量较少以及该人群基线ALT水平较低，因此未取得统计学显著性。

TMF组骨密度较基线下降幅度显著优于TDF组

TMF治疗96周各部位的骨密度下降均值皆显著小于TDF治疗组，其中髋关节：TMF组为-0.43，TDF组为-2.45；脊柱：TMF组为0.18，TDF组为-1.98。

对此，刘智泓博士指出，“在过去48周，我们已经看到TMF与TDF在骨密度安全性方面较大的差异。到96周，TMF在骨密度安全性方面的优势得以维持，无论是在髋部还是脊柱，TMF治疗组的骨密度几乎没有太多变化，而TDF组的骨密度，髋部的骨密度下降2.45%，脊柱下降1.98%。事实上，考虑到研究纳入的人群总体上偏年轻，我们认为还可能低估了两个药物在临床中对老年患者骨密度影响的差异。”

TMF组估计肾小球滤过率（eGFR）较基线下降幅度显著优于TDF组  

96周数据显示，eGFR下降平均值：TMF组为-2.62，TDF组为-5.94。

对此，刘智泓博士强调“TMF III期研究96周分析中，对于肾脏安全性的评估与以往有所不同。以往更多是使用CG公式来对肌酐清除率，而不是肾小球滤过率进行估算。而我们的研究则通过慢性肾病流行病学公式（目前肾内科指南推荐公式）来估算肾小球滤过率，并对体重的差异进行较正，因此对于肾功能的评价是较既往研究更为准确的。那么，我们可以看到，在96周时，TMF组eGFR的降幅显著低于TDF。另一方面，eGFR显著下降（较基线下降10%）的患者比例在两个治疗组也具有显著的差异，TMF组为6%，而TDF组为11%。”

革新现状 利国利民 自主原研为民族医药注入澎湃动力

侯金林教授是本项目的主要研究者之一， 在谈及当前中国慢乙肝诊疗的现状时表示，“尽管2019年全球疾病负担（GBD）报告中，我国的5岁以下儿童HBsAg流行率为0.4%，处于全球最低水平。但在世界卫生组织全球慢性乙型肝炎流行率的报告中，我国HBsAg流行率为6.1%，约有8600万例慢性乙型肝炎病毒感染者，由于存量患者数字巨大，乙肝相关肝硬化、肝癌死亡率仍居高位。在中国，80%的肝癌患者是乙肝相关，在广东省，这一比例甚至超过90%。这与世界卫生组织提出的到2030年将病毒性肝炎新感染病例减少90%，将病毒性肝炎相关死亡率降低65%，乙肝诊断率提高到90%，治疗率提高到80%的目标，仍有较大差距。在治疗方面，口服抗病毒药物拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯 （ADV）和替比夫定（LDT）等药物总体耐药率较高；TDF作为指南推荐的一线抗病毒药物，虽然强效，但骨肾安全性使其在部分人群，尤其在高龄人群中的应用受到限制，而且频繁的骨肾监测还会增加患者的经济负担和心里负担。”

对于TMF在未来我国慢乙肝抗病毒治疗中的作用，侯金林教授给予了充分的肯定“如今TMF96周数据的发表，其抗病毒作用和良好的安全性在此前数据的基础上得以维持，这让我们在临床使用过程中更有信心和底气。作为慢乙肝发病率较高的国家，我们在消除病毒性肝炎危害方面又多了一个非常重要的选择。相信TMF将在降低肝病进展、降低肝癌发生率、消除病毒性肝炎危害等方面发挥重要作用。”

不仅如此，在侯金林教授看来，TMF的上市对我国新药研发也具有重大意义。“TMF从启动，到上市，历时8年。在中国这样一个慢乙肝人群庞大的国家，TMF的上市具有特殊的里程碑意义。TMF是继TAF后全世界第二个、中国第一个替诺福韦同类药。参与研究的过程使得我们对中国的科研能力和制药企业充满信心。”

十年长跑 再续华章中国慢乙肝优化治疗，未来可期

一款新药能够成功上市，离不开背后默默付出的研究者们。TMF从研发到上市，经历了非临床研究，从药理学、药代动力学、毒理学等一系列动物实验证明安全有效后，才开展临床研究，可以说，牛俊奇教授参与了TMF从研发到上市的全过程。抚今追昔，牛俊奇教授说道“在我们医院进行的I期临床研究中，我们发现TMF呈剂量依赖性，通过剂量探索，我们最终确定25mg的剂量开展III期临床研究。在48周数据出来后，又上报国家食品药品监督管理部门进行审批上市。然而，无论是企业，还是临床医生，我们都希望看到TMF长期使用的结果，于是，我们的研究又延伸至96周，再次证明其优秀的疗效和安全性。但这也不是我们研究的终点。核苷类药物不仅可以控制乙肝患者的症状，还可减少乙肝相关肝硬化、肝癌的发生率，如果想要观察到TMF的此类长期效果，需要进行更长周期的观察。未来，我们将联合侯金林教授团队和全国其他研究中心进行长达10年的研究，相信会有更多优秀的数据。”

侯金林教授也提到，“TMF作为国产原研药，在上市后使用的患者人数在增加，而且在一些特殊人群中（如肝硬化）也会使用，所以非常有必要进行更长周期的研究，我们希望通过TMF长达10年的研究，帮助更多的慢乙肝患者接受治疗，让国产原研乙肝抗病毒药物在我国慢乙肝防治中发挥更好的作用。”

对于国内制药企业的进步，牛俊奇教授给予了肯定。“近年来，用于慢乙肝抗病毒治疗的核苷类似物在疗效和安全性上一直在不断改进，但以往的核苷类似物给药剂量较大，由于抗病毒药物需要长期服用，无论是医生还是患者，都会担心存在不良反应。如今我国的制药企业已经掌握了靶向肝脏、靶向其他器官的技术，像TMF就是使得肝脏局部药物浓度更高，其他器官的药物暴露浓度显著减少，这样长期使用的副作用也会相对减少，这是近年来药物研发领域的一大进步。”

谈及慢乙肝治疗的未来，侯金林教授也充满期待“我们相信，在未来，会有更多的针对慢性乙型肝炎病毒的新药问世。期待我们国内的制药企业，通过与政府、科研机构等合作，开展更多临床研究，积累更多数据，为我国慢乙肝防控作出更多贡献，最终造福广大慢乙肝患者。在2030年消除病毒性肝炎危害宏伟目标的指引下，去开展更多脚踏实地的工作，这既是我们的目标，也是未来我们继续努力的方向。”

结语

96周风正劲 十年长跑续华章，TMF 96周数据正式见刊，仅是TMF研究历程中的小小缩影。期待TMF更多数据的发表，开创我国慢乙肝抗病毒治疗安全高效新格局。

第一作者简介

刘智泓 博士

南方医科大学南方医院

▪硕士毕业于香港中文大学，博士毕业于南方医科大学，师从侯金林教授。

▪近7年，作为副研究者负责本中心多项国内外多中心药物临床试验项目，包括替诺福韦二吡呋酯、富马酸丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦以及多项乙肝治愈新药。

▪过去以第一作者发表SCI论文12篇，累计影响因子超过130分。

专家简介

侯金林 教授

▪现任南方医科大学南方医院肝病中心主任。

▪教授、主任医师、博士生导师。

▪广东省肝脏疾病研究所所长。

▪器官衰竭防治国家重点实验室副主任。

▪先后担任亚太地区肝病学会主席、中华医学会感染病学分会主任委员，目前国际肝病学会理事，亚太肝病学会指导委员会委员、中国防治肝炎基金会副理事长等学术职务。

▪2003年获得国家杰出青年基金，曾获国家科技进步二等奖2项等奖项、荣立军队一等功一次，三等功三次。

专家简介

牛俊奇 教授

▪医学博士, 一级主任医师，内科教授，博士生导师

▪吉林大学第一医院转化医学研究院副院长, 感染病与病原生物中心负责人，吉林省肝病研究所所长，《临床肝胆病杂志》主编。

▪吉林省资深高级专家，吉林大学唐敖庆特聘教授。承担十二五重大专项4项、十一五重大专项3项，863计划1项，973课题1项，卫生部临床学科重点项目2项，国家自然科学基金10项。

▪主持或参与新药临床试验研究项目共计145项。其中国际多中心临床研究34项，作为主要研究者牵头主持国内多中心临床研究37项，主持早期临床研究33项，参加国内多中心临床研究77项。共发表SCI科研文章200余篇，总影响因子856分；其中第一作者或通讯作者发表文章129篇，影响因子504分。

▪获得中华医学科技奖二等奖1项，教育部高等学校科学研究优秀成果奖一等奖1项，吉林省自然科学奖一等奖2项。

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