IL-25：又一个矛盾的肿瘤免疫靶点

2022年6月SCIENCE IMMUNOLOGY，著名的MRC Laboratory of Molecular Biology（诞生过12位诺奖）Andrew N. J. McKenzie教授发表文章：An innate IL-25–ILC2–MDSC axis creates a cancer-permissive microenvironment for Apc mutation–driven intestinal tumorigenesis，阐述了IL-25调控ILC2和MDSCs形成 致癌微环境 。但IL-25不但促进癌症进展，也可抑制癌症发展，又是一个矛盾的肿瘤免疫靶点。

Sci Immunol . 2022

IL-25基础生物学

IL-25属于IL-17家族，2001年由Genentech分子生物学实验室的James Lee等人第一次发现。

根据NCBI GENE(基因ID：64806)，人类IL-25基因位于14号染色体的q臂上(14q11.2)，有两个外显子。根据uniprot(登录号：Q9H293)，该基因编码一个177个氨基酸的蛋白（序列1-32被认为是一个信号肽）。由于两种不同的选择性剪接，IL-25mRNA产生两种亚型：亚型1是完整形式，亚型2编码166个氨基酸，其中序列1-16是信号肽。

IL-25是一种多效性细胞因子，主要由辅助性T细胞表达，此外还有树突状细胞、内皮细胞、上皮细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞也产生这种细胞因子。

IL-25受体是一个由IL-17RB/IL-17RA组成的异源二聚体，激活后介导炎症、凋亡等多种信号。

IL-25促进肿瘤进展

化疗耐药

肺癌等癌细胞表达IL-25，通过诱导NF-κB活化，上调MVP（Major vault protein），产生对于顺铂化疗的抵抗。

肿瘤干细胞干性

非肿瘤干细胞分泌IL-25，结合肿瘤干细胞上的IL-25受体，通过 JAK2/STAT3通路参与肿瘤干细胞的自我更新和干性维持，通过激活NF-κB介导肿瘤干细胞的增殖和凋亡抵抗。

促进TH2极化

IL-25促进TH细胞向TH2极化，分泌2型细胞因子IL-4/5/13，高TH2与肿瘤不良预后相关。

M2型巨噬细胞

TH2型细胞因子，有助于巨噬细胞向M2极化。M2巨噬细胞分泌抑制免疫的细胞因子，如IL-4、TGF-β等，进一步抑制抗肿瘤免疫。诱导癌细胞分泌趋化因子CXCL10，有助于转移。

IL-25的肿瘤抑制功能

IL-25除了参与肿瘤进展，在部分肿瘤，也有研究显示其可以抑制肿瘤，甚至可以诱导肿瘤细胞粉丝凋亡。促进B细胞浸润，并产生抗肿瘤抗体。以及促进嗜酸性粒细胞进入至肿瘤局部，释放杀伤肿瘤的颗粒。

IL-25抗体药物

目前在IND阶段的IL-25抗体主要是董晨院士鑫康合生物医药开发的XKH001，不过主要适应症是炎症及过敏疾病。NCT05128409，Phase I of XKH001Injection in Healthy Adults。

在抗肿瘤适应症，如何开发，可能还有待于进一步研究。

参考资料

1. MRC的成果：https://www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/achievements/

2. Lee J, Ho W-H, Maruoka M, et al. IL-17E, a novel proinflammatory ligand for the IL-17 receptor homolog IL-17Rh1. J Biol Chem. 2001;276(2):1660-1664.

3. Eric Jou et al, An innate IL-25-ILC2-MDSC axis creates a cancer-permissive microenvironment for Apc mutation-driven intestinal tumorigenesis, Sci Immunol . 2022 Jun 3;7(72):eabn0175. 

4. Arezoo Gowhari Shabgah et al, Interleukin-25: New perspective and state-of-the-art in cancer prognosis and treatment approaches, Cancer Medicine. 2021;10:5191–5202

5. Furuta S, Jeng Y-M, Zhou L, et al. IL-25 causes apoptosis of IL25R-expressing breast cancer cells without toxicity to nonmalignant cells. Sci Transl Med. 2011;3(78):78ra31

来源： 闲谈 Immunology 2022-07-25