又一PROTAC即将迈入2期！Kymera公布KT-474的1期积极数据，并与赛诺菲计划将其推进2期

2022年12月 14日，Kymera Therapeutics（简称“Kymera”）宣布了旗下KT-474 在1期临床试验的患者队列部分的积极临床结果，且合作伙伴赛诺菲承诺将共同推进KT-474到2期临床研究。KT-474成为又一即将迈入2期临床的PROTAC药物。

根据公司公布的1 期临床数据，在化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）患者中，血液和活动性皮肤病变中的IRAK4被抑制，全身促炎细胞因子和趋化因子也被抑制，药物具有良好的安全性。

此外，大多数HS和AD患者疾病负担和症状的临床终点，在给药四周后均有显著缓解 。

在不良反应上，KT-474总体上是安全的，耐受性良好，没有严重的不良事件，没有药物相关感染，也没有因不良事件而中断或停药。

适度的，非不良的QTc延长在4周给药期间自发地恢复到基线。

关于KT-474

KT-474 是一种潜在的first-in-class的IRAK4降解剂，正在开发用于治疗TLR/IL-1R驱动的免疫炎症性疾病，例如特应性皮炎、化脓性汗腺炎、类风湿性关节炎等。2020年7月，Kymera 曾与赛诺菲达成多项计划的战略合作，获得1.5亿美元的预付款，并可能获得超过20亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑，以及可观的特许权使用费。

IRAK4是参与炎症的关键蛋白，由Toll样受体 (TLR) 和 IL-1受体(IL-1R)介导，这些途径的异常激活是发生多种免疫炎症的根本原因。与靶向单一细胞因子的单克隆抗体相比，KT-474旨在更广泛地阻断TLR/IL-1R介导的炎症，通过消除 IRAK4的激酶和支架功能来实现通路抑制。

关于Kymera 

Kymera 创立于2015年，拥有专有的药物发现平台Pegasus 平台，专注于免疫炎症性疾病、血液恶性肿瘤和实体瘤领域。2022年8月，Kymera公司宣布完成1.5亿美元的私募融资，以继续推进其研发管线中蛋白降解药物开展Ⅰ期临床。

在肿瘤学领域，Kymera拥有两个处于1期临床试验中的分子KT-333和KT-413；此外，KT-253则计划于2023年初进入临床。

KT-333： 是STAT3的有效降解剂，STAT3是一种转录调节因子，与许多癌症和其他炎症和自身免疫性疾病有关，正在开发用于治疗STAT3依赖性血液系统恶性肿瘤和实体瘤。

目前，KT-333的1期临床试验正在进行中，旨在评估KT-333在28天周期的第1、8和15天给药的安全性、耐受性、PK/PD和临床活性，用于复发和/或难治性淋巴瘤、白血病和实体瘤成年患者。

据公司披露，目前共有4名患者入组，包括三名实体瘤患者和一名皮肤T细胞淋巴瘤患者，在剂量水平1（DL1，0.05mg/kg）中没有观察到DLT或与治疗相关的SAE。Kymera计划在2023年分享更多的数据。

KT-413： 是一种新型异型双功能降解剂，靶向IRAK4和IMiD底物Ikaros和Aiolos。KT-413旨在与单个分子协同解决IL-1R / TLR和1型IFN途径，正在开发用于治疗MYD88突变B细胞恶性肿瘤。

目前，KT-413的1期临床试验正在进行中，旨在评估KT-413每3周一次作为静脉输注给药的安全性，耐受性，PK / PD和临床活性，用于复发和/或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的成年患者。

据公司披露，1a期剂量递增DL3（0.51mg / kg）部分正在进行中，剂量水平1（DL1，0.16mg/kg）和剂量水平2（DL2，0.32mg/kg）已经完成。在DL1和DL2患者队列中没有观察到DLT或治疗相关的SAE，也没有观察到中性粒细胞减少。

KT-253： 是一种靶向MDM2的降解剂，MDM2是最常见的肿瘤抑制因子p53的关键调节因子，在超过50%的癌症中保持完整（WT）。与小分子抑制剂不同，KT-253在临床前已被证明具有抑制MDM2反馈环并快速诱导细胞凋亡的能力。

Kymera预计在2023年启动一项1期临床试验，评估KT-253在成年血液瘤和实体肿瘤患者中的安全性、耐受性、PK/PD和临床活性。

关于PROTAC

PROTAC 分子由靶蛋白配体、连接子和E3 泛素连接酶配体3 部分组成，是一种能特异性结合靶蛋白同时招募E3 泛素连接酶并使靶蛋白（POI）多聚泛素化、最终通过蛋白酶体系统降解的双功能分子。PROTAC 在进入细胞后，其结构中的POI 配体特异性地与靶蛋白结合，另一端E3 连接酶配体（E3 ligand）与E3连接酶（E3 ligase）结合，从而形成POI-PROTAC-E3 ligase 三元复合物，E3 连接酶介导泛素结合酶E2 将靶蛋白泛素化，三元复合物解离后，被泛素标记的靶蛋白会被输送到蛋白酶体中降解，从而选择性地降低靶蛋白的水平，而PROTAC 分子在细胞内可多次循环发挥作用。与几种典型药物的作用机制相比，它的优势在于：

目前，全球范围内在研的PROTAC 药物二百余种，暂无相关产品获批，且多数处于临床前的研究阶段。将目前处于临床阶段的PROTAC 药物统计如下：