柳叶刀重磅 | 中国细胞治疗技术发展系列综述

前言

2022年11月29日Lancet Haemotology在线发表三篇系列综述，描述了中国细胞治疗技术的发展，并研究了导致该国研究产出增加的监管变化。

Ying-Jun Chang和同事讨论了造血干细胞移植在中国的发展和面临的挑战。Yongxian Hu及其同事介绍了中国研究人员在CAR T细胞疗法方面取得的进展及其在中国的应用。Xiaolei Li及其同事概述了中国细胞疗法的历史和当前监管改革。

作者 | Ting

造血干细胞移植

在中国的发展和面临的挑战

在靶向治疗的时代，异体和自体的造血干细胞移植（HSCT）仍然是中国治疗血液系统恶性肿瘤、严重再生障碍性贫血和遗传性疾病的方法。

1.1     中国HSCT的现状  

中国对血液系统恶性肿瘤、严重再生障碍性贫血和遗传性疾病的治疗方法，从同基因骨髓移植、异体骨髓移植，不断改善发展为单倍体相同的血液和骨髓移植、同种同体移植、单倍体HSCT的“北京方案”和其他移植技术，这些技术在中国的广泛应用促进了异体移植HSCT的快速发展。

2008年至2020年，随着中国经济和医学研究的发展，169个移植中心向中国血液和骨髓移植登记组（CBMTRG）报告了72329例造血干细胞移植。在2020年，超过一半的HSCT中心位于北京，中国东部和中国南部（图1）。

图1 2020年中国不同地区的HSCT中心和接收者数量

1.2     中国异体HSCT的亮点  

▲同种异体HSCT治疗白血病

对于急性白血病患者而言，单倍体相同的供体可能是最佳选择。对复发或难治性b细胞急性淋巴细胞白血病、复发或难治性多发性骨髓瘤和复发或难治性淋巴瘤患者而言，结合HSCT进行靶向治疗，可以表现出更好的治疗效果；强化清髓，预防性改良供体淋巴细胞输注和MRD或GVHD引导下的改良供体淋巴细胞输注结合的全面治疗策略也是一种有效、安全和有前途的方法。

▲非恶性血液病的异体HSCT

异基因HSCT还为非恶性血液病提供了一种治疗策略，如严重的再生障碍性贫血和遗传性疾病。

1.3     HSCT在中国面临的挑战  

▲在靶向治疗的时代，如何重新定义HSCT的路线图？

在靶向治疗的时代，中国是否应该继续对MRD阴性疾病的b急性淋巴细胞白血病患者进行异体HSCT？需要前瞻性、多中心、随机试验来确定异体HSCT对在这些情况下MRD阴性的急性淋巴细胞白血病患者的优缺点。

▲如何改善与健康有关的生活质量和重返社会的地位？

HSCT之后的主要问题是心理困扰，如与健康相关的生活质量和功能缺陷继续降低长期生存率，还有良好的社会融合地位。为了解决这些问题，应采取若干战略：移植技术需要标准化，临床医生应考虑提供心理咨询和促进功能的恢复。

▲CBMTRG如何促进国内和国际合作？

CBMTRG需要改善患者报告的结果、结果的危险因素和生活质量测量，以及将细胞治疗的结果，如供体淋巴细胞输注和间充质基质细胞纳入登记数据。CBMTRG还必须改进领导和开展研究，以及向研究人员提供教育、指导方针、培训和统计专业知识，促进国家和国际合作。

1.4     未来方向  

在未来的20-30年里，HSCT将继续发挥治疗多种血液系统恶性肿瘤和遗传性疾病中的作用。首先，生物标志物导向（如MRD）精准医疗，将HSCT与靶向治疗相结合，可能进一步改善白血病患者的预后和移植适应症。第二，现有移植技术的标准化和新技术的建立将进一步提高中国不同移植中心的移植率。第三，CBMTRG对患者数据调查的改善为制定世界范围内的HSCT建议或指南提供机会。综上所述，HSCT在中国的发展将最终导致HSCT在世界其他地区的发展。

中国研究人员在CAR-T细胞疗法方面

取得的进展及其在中国的应用

嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著的成功。2013年首次开展抗CD20 CAR-T细胞治疗的临床试验以来，CAR-T细胞治疗临床试验大量增长，中国研究人员在产品开发和临床前研究方面取得重要进展。

2.1     中国CAR-T细胞临床试验综述  

● 中国临床试验

截至2021年11月15日，中国已注册了714项CAR-T细胞治疗的临床研究，其中510项ClinicalTrials.gov试验，204项中国临床试验注册试验（图2）。CAR-T细胞治疗的研究中心主要位于中国东部沿海经济城市。CAR-T细胞治疗在中国被最广泛地应用于血液系统恶性肿瘤，特别是B系恶性肿瘤。此外，中国的调查人员也有积极扩展CAR-T细胞适用恶性疾病以外的临床环境，如自身免疫性疾病、传染性疾病和phems综合征。

图2 中国与美国的CAR-T细胞治疗临床试验范围和分布

● 中国新药应用研究

迄今为止，来自32家中国生物制药公司的73种CAR-T细胞相关的研究新药应用这些公司已提交给中国国家药品监督管理局（NMPA），其中36种被批准用于人体临床试验。急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤是CAR-T细胞正在测试的最常见的适应症之一。两种抗CD19 CAR-T细胞产品，阿基仑赛和瑞基奥仑赛，治疗复发或难治性大b细胞淋巴瘤，分别于2021年6月和7月通过NMPA检查，目前已商业化用于患者。

2.2     中国CAR-T细胞治疗快速扩张的关键驱动因素  

● 积极的政策和法规刺激CAR-T细胞治疗

在《中华人民共和国经济社会发展十三五”（2016-2020）》中，中国政府提出了扩大基因组学和其他生物技术在生物医学研究领域的应用。在国家一级政策的指导下，有关部门发布了行动法规，以促进细胞疗法的发展。

● CAR-T细胞治疗的发展，有足够的资本支持

自2015年国务院关于药品、医疗器械审批流程改革的意见发表以来，中国生物技术产业开始迅速开发CAR-T细胞产品，资金和资金不断增加。从2018年到2021年，中国细胞治疗公司累计筹集了237亿美元的资金，复合年增长率为45%，有109笔公开宣布的金融交易（图3）。

图3中国CAR-T细胞治疗的资金支持和企业发展

● 庞大的患者基础和快速增长的临床试验系统

中国拥有14.13亿人口，是全球最大的患者集体。在过去的15年里，患者对临床试验的认识不断增加，患者的参与也在增加。根据Informa制药情报试验数据库，中国的全球临床试验份额从2016年的14%（13582中的1875）增长到2020年的26%（13992中的3641）。

2.3     目前CAR-T细胞治疗的主要进展  

● 新的靶点

在2020年至2021年注册的中国临床研究中，对于血液系统恶性肿瘤，CD19仍然是主要靶点，其次是CD22和BCMA。联合治疗策略和多靶点CAR-T细胞治疗经常以CD19、CD20、CD22和BCMA为靶点。

在急性髓系白血病中，创新的双靶向的抗CLL1-CD33 CAR-T细胞显示出阳性疗效。在T细胞来源的血液系统恶性肿瘤的治疗方面CD5和CD7新靶点的转化为临床治疗提供新方案。实体肿瘤中，CAR-T细胞治疗的作用仍有待探索，但新的靶点正在出现，如GPC3和Claudin18.2。CAR-T细胞应用于非恶性疾病，如用于系统性红斑狼疮的抗CD19-BCMA CAR-T细胞，以及用于艾滋病患者的靶向Hiv-1gp120的CAR-T细胞。

● 增强功能

①中国科学家设计具有共刺激的第三代CAR来改进CAR-T细胞，增强抗白血病作用

②阻断免疫检查点受体方面取得的进展

③各种其他的生化修饰来增加CAR-T细胞的抗肿瘤特性

④对药物和CAR-T细胞组合策略的研究

⑤新的体外培养方案

⑥鸡尾酒CAR-T细胞治疗

● 精确调节

FITC-HM-3双功能分子（FHBM）提高CAR-T细胞区分肿瘤细胞和正常细胞的能力，而且能够控制它们的活性和细胞毒性。FITC−叶酸偶联物作为中间开关可以降低毒性和增加CAR-T细胞治疗肺癌的疗效。使用含有iCasp9自杀基因的抗CD19 CAR-T细胞使研究人员能够消除异常激活的CAR-T细胞。

● 异基因CAR-T细胞治疗

异体HSCT供体来源的CAR-T细胞接收来自T细胞受体的激活信号，靶向异体抗原和来自白血病细胞上抗原的信号。与自体CAR-T细胞相比，这种双重信号通路提高了抗白血病的疗效。

● 多能干细胞来源的细胞治疗

ipsc衍生的抗CD19 CAR诱导的T细胞具有诱导免疫反应的完整功能。从人类多能干细胞可生成更多功能性的嗜酸性粒细胞，并在肿瘤模型中显示出杀肿瘤能力。

图4 中国CAR-T细胞治疗的进展

2.4     展 望    

目前中国CAR-T细胞治疗在改进靶点选择、精确调控、功能增强、合成生物学和CAR-T细胞治疗的通用设计方面仍然存在挑战。通过基因编辑技术和合成生物学的精确调控，中国在开发更高效的UCAR-T细胞衍生和ipsc衍生的细胞免疫疗法方面取得进展。此外，中国CAR-T细胞连接异基因HSCT的新治疗策略有望在患者中获得更好的临床疗效和安全性。未来，CAR-T细胞治疗的创新有望提高细胞免疫治疗在中国的临床应用。

中国细胞疗法的历史和当前监管改革

随着全球批准的细胞治疗产品的日益商业化，中国政府发布了一系列相关政策，以促进细胞治疗在中国的规范发展和标准化。

3.1     我国细胞治疗的行政组织与监管发展  

中国的监管改革大致可以分为三个时期：1993-2015年的约束有限的自由期、2016年的自我反思期、2017-至今的平衡有序发展期。中国政府确认了体细胞疗法的双向审批机制，由NHC和NMPA领导的中国监管机构在2019年发布了一系列渐进式政策，批准体细胞疗法可以作为药物销售。

3.2     中国CAR-T细胞治疗的研究进展  

◆ 临床试验的数量和分布情况

截至2022年6月30日，全球已有2000多个CAR-T细胞治疗的临床试验在ClinialTrials.gov上注册。在东亚临床试验中，596项（90%）为中国人，主要在北京（96，16%）、浙江（78，13%）、广东（72，12%）、江苏（72，12%）和上海（61，10%）的医院进行。截至2022年7月，中国临床试验注册中心（ChiCTR）已注册了230项CAR-T细胞的临床试验（图5）。

图5 中国CAR-T细胞临床试验的分布和生长

◆ 专利申请

2011年至2018年，中国知识产权管理局数据库中“嵌合抗原受体”相关的专利申请数量从8项大幅增加到461项，增长118.8%。上海是CAR-T专利申请数量最多的城市。申请CAR-T专利最多的机构是中国人民解放军总医院（北京，中国）、深圳BindeBio技术（深圳，中国）和深圳Vivo生物医学技术（深圳，中国）。

◆ 临床研究

PubMed的255份关于CAR-T细胞的临床研究报告中，90份（35%）来自中国，其中包括84份临床试验结果和6例报告。

◆ IND应用程序

收到IND申请后，药物评价中心验证并确认包含所有必要模块，然后由四个办公室(即临床评价、药理学评价、统计或临床药理学、药理学或毒理学）的药物评审团队领导技术评价。

截至2022年7月7日，NMPA药物评估中心已经接受了大约150份不同类型的细胞治疗产品的申请。大多数是IND应用程序，包括8个补充应用程序。

3.3     我国细胞疗法的发展  

◆ 来自国家和地方政府的支持性政策

我国CAR-T细胞治疗的高速发展与我国NMPA对细胞治疗的监督密切相关。

◆ 对中国细胞疗法的风险投资

2016年1月1日至2021年11月14日期间，全球细胞治疗领域发生了476起融资事件，融资总额超过120亿美元。

◆ 政府、学术界和生物技术公司之间的多边合作

中国政府正在与行业领袖结成联盟，以促进区域基础设施。

图6 在促进创新和工业化的政府政策下，技术、资本和资源的区域一体化

3.4     结 论    

中国细胞治疗行业受政府推动，提供一系列政策支持和推广，建立细胞治疗监管批准的透明框架，并提供合格细胞治疗产品和组织的快速注册。在未来，基于中国的特定文化和实际需求，中国可能会继续调整其研究政策和监管方法来改进细胞治疗法规。

参考资料：

1. Chang YJ, Pei XY, Huang XJ. Haematopoietic stem-cell transplantation in China in the era of targeted therapies: current advances, challenges, and future directions. Lancet Haematol. 2022 Dec;9(12):e919-e929. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00293-9.

2. Hu Y, Feng J, Gu T, Wang L, Wang Y, Zhou L, Hong R, Tan Su Yin E, Zhang M, Lu P, Huang H. CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future. Lancet Haematol. 2022 Dec;9(12):e930-e941. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00291-5.

3. Li X, Dai H, Wang Y, Wu Z, Wang H, Qian W, Liang A, Han W. Regional empowerment through decentralised governance under a centralised regulatory system facilitates the development of cellular therapy in China. Lancet Haematol. 2022 Dec;9(12):e942-e954. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00331-3.

4. 摄图-新视界