细胞外囊泡对年龄相关疾病的影响——2型糖尿病（T2DM）

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老化的微环境可能随着年龄的增长而不稳定，并转变为病理状态。SASP在EV的参与下，以自分泌、旁分泌和内分泌方式放大衰老信号。衰老的EV改变靶细胞的免疫，炎症，基因表达和代谢水平。

2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM），旧称非胰岛素依赖型糖尿病（noninsulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM）或成人发病型糖尿病（adult-onset diabetes），是一种慢性代谢疾病，多在35-40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。患者特征为高血糖、相对缺乏胰岛素、胰岛素抵抗等。常见症状有烦渴（Polydipsia）、频尿、不明原因的体重减轻，可能还包括多食、疲倦、或酸痛。高血糖带来的长期并发症包括心脏病、中风、糖尿病视网膜病变，这可能导致失明、肾脏衰竭、甚至四肢血流不畅而需要截肢，少见并发糖尿病酮症酸中毒。

衰老大大增加了对慢性和难治性年龄相关疾病的易感性。反过来，与年龄有关的疾病，以类似于正反馈的机制，加剧了衰老的微环境，加速了衰老过程。特别是，糖尿病微环境充满了导致衰老和高血糖的因素，这两者都共同诱发长期糖尿病和严重并发症。在内分泌系统中，通过EV传递信息对于实现老化传输至关重要。在糖尿病微环境中，来自间充质干细胞的EV是诱导肾小管细胞衰老、纤维化和功能障碍的衰老因子载体。这些结果表明，当干细胞问题用于T2DM患者的组织修复时，应对其进行监测。

来自循环和细胞的EV增加诱导糖尿病衰老和器官损伤，随后引起全身炎症和胰岛素抵抗。有证据表明，在血糖和胰岛素紊乱发展之前，受到混合细胞因子和链脲佐菌素攻击的小鼠胰岛可以在血清中产生大量与损伤相关的外泌体miR-375-3p。此外，来自受损内皮细胞的CD31/膜联蛋白V标记的EV在T2DM中表现出比代谢综合征更高的敏感性，这导致免疫细胞因子过度产生和血管老化。对从T2DM血浆（主要是红细胞来源的EV）中获得的EV的研究揭示了这些EV的免疫功能，这些EV被循环白细胞内化;这种内化改变了它们与细胞存活、氧化应激和细胞因子释放相关的基因表达。

骨骼可以被视为另一种调节全身激素代谢的内分泌组织。来自老年小鼠的BMSC通过外泌体miR-29b-3p靶向脂肪细胞，肌细胞和肝细胞中的SIRT1，以显着诱导体外与年龄相关的胰岛素抵抗并增加体内血糖。此外，来自肥胖组织的EV参与与年龄相关的DM，小鼠过量的卡路里摄入可以通过ROS的积累和p53的激活诱导脂肪组织中的细胞衰老，这已被证明在胰岛素抵抗中起作用。其中，脂肪细胞中的外泌体miR-27a已被证实通过抑制下游PPARγ参与肌肉细胞的胰岛素抵抗。除了脂肪细胞外，来自脂肪组织的巨噬细胞还可以释放EV以通过相同的靶基因调节细胞胰岛素作用。这些发现表明，控制能量摄入不仅可以维持葡萄糖稳态，还可以改善衰老。

然而，糖尿病的真正风险涉及其并发症，尤其是微血管和大血管疾病。长期暴露于高葡萄糖会导致内皮细胞将外泌体Notch3转移到血管平滑肌细胞，从而增加衰老和骨钙素表达以诱导血管钙化和衰老。此外，在糖尿病大白蛋白尿中，肾小管上皮细胞被白蛋白损伤。外泌体miR-4756通过抑制Sestrin2诱导内质网应激和上皮到间充质的转变来加速这些细胞的衰老和损伤。尽管T2DM具有多器官危害和难治性，但二甲双胍治疗已被证实是一种万事通药物，可实现抗衰老、抗糖尿病和抗肥胖作用。已发现用二甲双胍治疗的T2DM受试者的EV中循环miRNA谱与健康对照组惊人地相似。然而，在考虑使用二甲双胍作为抗衰老剂治疗健康老年患者时，应谨慎行事。最近的一项研究警告说，它会增强晚年的线粒体功能障碍和代谢紊乱，缩短寿命。

（ANEXT安龄生物科技）

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