头颈部肿瘤 ‖ 甲状腺癌基因检测与临床应用

甲状腺癌是一种起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁上皮细胞的恶性肿瘤，也是头颈部最为常见的恶性肿瘤。近年来，全球范围内甲状腺癌的发病率增长迅速，据全国肿瘤登记中心的数据显示，我国城市地区女性甲状腺癌发病率位居女性所有恶性肿瘤的第4位。我国甲状腺癌将以每年20%的速度持续增长。

甲状腺癌病理分型包括：甲状腺乳头状癌（PTC）、甲状腺滤泡状腺癌（FTC）、甲状腺未分化癌（ATC）及甲状腺髓样癌（MTC）。PTC和FTC属于分化的甲状腺癌（DTCs），占总甲状腺癌的90%。

甲状腺癌病理分型

各种类型的甲状腺癌恶性程度不同，治疗方式和预后也大相径庭。如何精准诊断甲状腺结节良恶性，从甲状腺癌的生物学角度，特别是从肿瘤的基因层面认识甲状腺癌的发病机制，甄别低风险甲状腺癌和高风险甲状腺癌，以便明确诊断和科学地分类个体化管理，避免过度治疗，成为临床重点关注的领域。

今天我们就一起探讨一下基因检测在甲状腺结节良恶性判断、甲状腺癌精准治疗方面的应用。

基因检测与甲状腺结节良恶性诊断

甲状腺结节是临床常见的病症，各种甲状腺疾病如甲状腺增生、炎症、肿瘤都可能表现为甲状腺结节，甲状腺结节多为良性，其中约10%-15%为恶性肿瘤，超声及超声引导下的细针穿刺（FNA）是甲状腺结节良恶性甄别的首选方法。

但是细针穿刺（FNA）用于甲状腺结节良恶性诊断具有一定的局限性。细针穿刺细胞学诊断结果分为六大类型：标本无法诊断、良性病变、意义不明确的细胞不典型病变 / 滤泡性病变（AUS/FLUS）、滤泡性肿瘤 / 可疑滤泡性肿瘤（FN/SFN）、可疑恶性肿瘤和恶性肿瘤。

FNA病理活检结果分级

其中，Ⅲ至Ⅴ类通过细针穿刺病理活检不能确定的诊断给临床带来巨大挑战，指南推荐通过分子标志物检测（eg, BRAF V600E, RET/PTC, RAS, PAX8/PPAR）辅助甲状腺结节的良恶性诊断，可以提高临床诊断效率。

基因检测与甲状腺结节良恶性诊断

基因检测与甲状腺癌个体化管理

01评估低危PTMC积极观察

乳头状甲状腺微小癌（PTMC）属于分化的甲状腺癌（DTC），2015 美国甲状腺协会（ATA）指南对于低危PTMC提出“积极观察”这一概念，认为积极观察可以作为低危 PTMC 一种管理方式，国内外进行了大量临床研究，基因变异作为筛选低危病例的指标逐步得到认可。相关指南推荐在选择积极观察低危PTMC之前行基因检测，结合基因变异特点，精准评估肿瘤的侵袭性；存在BRAF/RAS 合并TERT、PIK3CA、TP53 等变异时，不推荐积极观察（证据等级1B类）。

02评估低危 PTMC 消融治疗

消融作为低危 PTMC 治疗方式之一，国内外已开展了临床应用。推荐在消融治疗低危 PTMC 之前行基因检测评估肿瘤侵袭性；存在BRAF/RAS 合并TERT、PIK3CA、TP53 等变异时，不推荐消融治疗（证据等级2B类）。

03评估DTC 手术方案

外科手术是治疗甲状腺癌的主要方式，而对于部分DTC，是选择腺叶切除还是全切除、是否预防性中央区淋巴结清扫术还存在争议。2015版 ATA 指南指出，BRAF 突变联合其他基因（如 TERT、PIK3CA、 TP53 等）突变，预示甲状腺癌具有更高的恶性风险，对于携带上述基因突变的甲状腺癌患者，进行甲状腺全切除手术能显著减少术后复发、淋巴转移和远处器官转移风险，同时，携带基因突变也是进行放射性碘治疗的前提，有利于术后甲状腺球蛋白管理，明显减少患者术后复发和死亡，提高患者的生活质量和延长生存期。

DTC患者是否需要扩大手术范围，指南推荐可结合基因变异（如BRAF/RAS合并TERT、 PIK3CA、TP53 等）判断肿瘤复发危险度，制定个体化手术方案（证据等级1B类）。

DTC（cN0）基因变异与个体化管理方案制定推荐

04评估DTC放射性碘治疗

有文献报道，BRAF V600E 突变与碘难治、淋巴结转移密切相关，BRAF V600E 联合 TERT 启动子双突变推荐行颈部淋巴结的预防性清扫以提高治愈率，因为此类型病例对放射性碘不敏感，同位素治疗效果差。BRAF/RAS 联合 PIK3CA、TP53、EIF1A、CTNNB1 等突变同样预示着肿瘤的高侵袭性，与碘抵抗密切相关。

指南推荐通过基因检测可评估 DTC 对放射性碘的敏感性，指导治疗的选择、剂量调整、预测疗效或联合应用MAPK通路抑制剂（证据等级1B类）。

基因检测与靶向药物治疗

靶向治疗是难治性或晚期甲状腺癌的重要治疗方式，能减轻患者的症状并延长生存期。推荐进行基因检测筛选靶点，指导靶向药物的选择（证据等级1A类）；获批用于难治性或晚期甲状腺癌的靶向药物包括索拉菲尼（VEGFRs、RET/PTC 及 BRAF）、凡德他尼（VEGFR-1、 VEGFR-2 和 RET）、卡博替尼（VEGFR-1、VEGFR-2、MET和RET基因）和拉罗替尼（NTRK123）等。

除此之外，NCCN指南还推荐的治疗药物及基因靶标包括：克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、劳拉替尼（ALK融合）; 塞尔帕替尼、尼普雷西替尼（RET融合)；帕博利珠单抗（TMB-H和dMMRMSI-H）等。

基因检测与遗传性甲状腺癌

甲状腺髓样癌（MTC）来源于滤泡旁细胞，遗传性 MTC 占 20%~25%，可分为 MEN2A、MEN2B 和家族髓样甲状腺癌。遗传性甲状腺髓样癌（MTC）的遗传基础为RET基因点突变，不同的突变位点导致侵袭性不同，影响预防性手术时间和术后管理方案制定。RET 基因位于10q11.2，长 60 kb，包含 21个外显子，98% 的MEN2肿瘤突变发生在富含半胱氨酸的胞外结构域，特别是10号外显子（密码子 609、611、 618、620 和 634）和11号外显子（密码子 630 和 634），这些突变与 95% 的MEN2A和 85% 的FMTC有关。不同突变位点所引起的致病表型也不同，包括发病年龄、MTC 侵袭性、是否伴随其他内分泌肿瘤和发生时间，这将决定手术时间选择和手术范围。

指南推荐伴有遗传性 MTC 背景的人群进行基因检测筛查，以指导早期诊断、预防性甲状腺切除和靶向药物的选择（证据等级1A类）。

甲状腺癌精准诊疗基因检测

甲状腺癌精准诊疗基因检测，一款利用二代测序技术，依照FDA 最新批准的NGS 体外诊断检测标准，对甲状腺癌发生发展、复发风险、临床治疗及用药相关基因进行全面基因变异形式检测的产品。同时解析甲状腺结节良恶性、甲状腺癌复发风险、临床治疗提示及用药，全面指导甲状腺肿瘤患者的个体化治疗。

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