【论肿道麻】Nature Reviews Cancer：靶向针对癌症薄弱点铁死亡

铁死亡是细胞膜上脂质过氧化物过载导致的一种铁依赖的细胞死亡形式。近年来。铁死亡在机制和形态上不同于其他细胞死亡形式，如细胞凋亡。因其独特的细胞死亡方式，具有巨大的癌症治疗潜力，引起了癌症研究界的极大兴趣。2022年3月美国加利福尼亚大学的研究人员于《Nature Reviews Cancer》杂志发表了一篇名为“Targeting ferroptosis as a vulnerability in cancer”的综述，作者总结了目前对铁死亡的诱导和防御机制的认识，剖析铁死亡在肿瘤抑制和肿瘤免疫中的作用和机制，概念化癌细胞对铁死亡的各种易感性，探索癌症中针对铁死亡的治疗策略。

铁死亡是Dixon等人在2012年创造的术语，指细胞膜上脂质过氧化物过载导致的一种铁依赖的细胞死亡。它在形态和机制上不同于凋亡等其他类型的细胞死亡调控。例如，在形态学上，发生铁死亡的细胞不表现出典型的如染色质凝结和凋亡小体形成等凋亡特征，而是特征性表现为线粒体萎缩和线粒体嵴数量减少。

脂质过氧化物的致命积累是铁死亡的一个主要特征。细胞内铁死亡发生和防御系统之间相互拮抗，当促进铁死亡的细胞活动明显超过了由铁死亡防御系统提供的抗氧化缓冲能力时，就会发生铁死亡。这种机制特征明显不同于以细胞死亡执行者蛋白为中心的其他几种细胞死亡调控方式，如细胞凋亡蛋白酶介导的细胞凋亡、混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)介导的坏死、焦孔素D介导的细胞焦亡。并且铁死亡表现出独特的氧化磷脂(PL)特性。

铁死亡作为一种独特的细胞死亡形式，靶向针对铁死亡可能为对传统疗法难以治疗的癌症提供新的治疗机会，这引起了癌症研究界的极大兴趣。近年来，铁死亡在肿瘤生物学和肿瘤治疗中作用的认识取得了长足的进展。一方面，多种与癌症相关的信号通路已被证明可以调控癌细胞的铁死亡。铁死亡参与了几种肿瘤抑制因子的活化，如p53和BRCA1相关蛋白1(BAP1)，将铁凋亡确立为癌症发展的天然屏障，而致癌基因介导或致癌信号介导的铁死亡逃逸有助于肿瘤的发生、发展、转移和治疗耐药性。另一方面，癌细胞独特的新陈代谢、高负荷活性氧(ROS)和特定的突变使其中一些细胞容易受到铁死亡的影响，从而暴露出某些癌症类型的治疗靶点。此外，一些癌细胞在代谢和氧化应激条件下生存格外依赖铁死亡防御系统，因此破坏铁死亡防御系统可以在有效杀死这些癌细胞同时保证正常细胞不会受到伤害。这些最新的数据表明癌症存在可靶向针对的弱点，铁死亡也被认为是放疗(RT)、免疫治疗、化疗和靶向治疗等多种癌症治疗引发的一种关键的癌细胞死亡反应，因此铁死亡诱导剂(FINs)在癌症治疗方面，特别是与常规治疗相结合时具有巨大的潜力。在过去的4年里，随着铁死亡相关研究的指数增长，迫切需要对如何针对癌症中的铁死亡进行迭代研究。 

图1 铁死亡驱动和防御机制  

铁死亡驱动因素

铁死亡过程的关键是铁催化的含多不饱和脂肪酸(PUFA)过氧化物(PUFA- PLs)超过铁死亡防御系统的缓冲能力时，细胞膜上脂质过氧化物的致命积累，随后膜破裂，导致细胞死亡。PUFA- PL的合成与过氧化、铁代谢和线粒体代谢是驱动铁死亡的关键（图1a）。

PUFA- PL的合成与过氧化。酰基辅酶A(CoA)合成酶长链家族成员4 (ACSL4)和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3(LPCAT3)是合成PUFA- PL的关键介质（图1b）。ACSL4催化游离PUFAs（如花生四烯酸和肾上腺素酸）与CoA连接，生成PUFA- CoAs；随后再酯化，并通过LPCAT3并入PLs，形成PUFA-PLs（如花生四烯酸-磷脂酰乙醇胺或肾上腺素酸-磷脂酰乙醇胺）。乙酰辅酶A羧化酶(ACC)催化乙酰辅酶A的羧化反应生成丙二酰辅酶A是合成一些PUFAs在延伸阶段关键步骤，因此也是启动铁死亡的必要步骤。ACSL4、LPCAT3或ACC失活可阻断或减弱铁死亡。有趣的是，p53介导的铁死亡似乎与ACSL4无关，然而铁死亡是如何在没有ACSL4介导的PUFA-PL合成的情况下发生的机制还不清楚。最近的研究结果还表明，在过氧化物酶体中合成的含PUFA的醚型PLs(PUFA-ePLs)作为脂质过氧化的额外底物，有助于铁死亡的发生。

由于PUFAs中存在双烯丙基，PUFA-PLs特别容易发生铁催化的非酶促自动氧化（Fenton反应）（图1b）。细胞色素P450氧化还原酶(POR)或花生四烯酸脂氧合酶(ALOX)介导的酶反应也已被证明能促进脂质过氧化，虽然POR通过产生H2O2间接促进脂质过氧化，并且ALOXs在铁死亡中的作用受到了其他研究的质疑，包括Alox15缺失对谷胱甘肽过氧化物酶4 （Gpx4;铁死亡防御机制的一部分）敲除小鼠的铁死亡拯救失败。单不饱和脂肪酸(MUFAs)，如油酸和棕榈油酸，由于缺乏双烯丙基基团，不容易被过氧化。与PUFAs相比，MUFAs通过取代细胞膜PLs中的PUFAs来抑制脂质过氧化和铁死亡，参与MUFA-PL合成的酶失活会使癌细胞对铁死亡更敏感，如硬脂酰辅酶A去饱和酶1 (SCD1)和ACSL3。  

铁代谢。铁对铁死亡的调控作用不仅是通过引发PUFA- PLs直接过氧化的Fenton反应，而且作为参与脂质过氧化的酶（如ALOX和POR）的重要辅助因子。铁对铁死亡的调控作用不仅是通过启动非酶促Fenton反应使PUFA-PLs直接过氧化，而且是参与脂质过氧化的酶（如ALOX和POR）的重要辅助因子。细胞通常通过调控铁的摄取、利用、储存和输出来维持不稳定铁相对稳定的铁池。这些铁代谢过程的不平衡调节可以促进或抑制铁死亡，这取决于细胞内不稳定铁库的水平是增加还是减少。例如，细胞内的铁主要以惰性铁的形式储存在铁蛋白中，而铁蛋白的自噬降解（铁蛋白自噬）将铁蛋白中的铁释放到不稳定的铁池中。因此阻断核受体共激活因子4 (NCOA4)介导的铁蛋白噬铁降低了不稳定铁池的水平，抑制了铁死亡。相反，通过抑制胞质谷氨酸草酰乙酸转氨酶1(GOT1)来增强铁蛋白自噬，可增加不稳定铁库并促进铁死亡，尽管GOT1抑制如何促进铁蛋白自噬介导不稳定铁释放还有待进一步研究。

线粒体代谢。线粒体的一些代谢过程在触发铁死亡中起着重要作用（图1b）。首先，线粒体ROS的生成对于脂质过氧化和铁死亡的发生至关重要。线粒体是细胞ROS的主要来源，其中电子传递链复合物I和III的电子泄漏产生超氧化物，然后超氧化物歧化酶将其转化为H2O2。随后H2O2与活性铁发生Fenton反应生成羟基自由基，进而驱动PUFA-PL过氧化。此外，线粒体中的电子传递和质子泵入对ATP的产生也很重要，在ATP耗尽的条件下，AMP活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化并失活ACC，从而抑制PUFA-PL的合成并阻断铁死亡。相反，如果ATP充足，AMPK不能被有效激活，ACC被激活，从而促进了PUFA-PL的合成和铁死亡。线粒体在细胞代谢生物合成途径中的作用也有助于触发铁死亡。铁死亡需要线粒体中的三羧酸(TCA)循环和各种促进三羧酸循环的前变性反应，如谷氨酰胺水解，这可能通过促进ROS、ATP或PUFA-PL生成来驱动铁死亡。因此，线粒体在生物能学、生物合成和ROS生成方面的多方面功能驱动线粒体脂质过氧化和铁降解。  

铁死亡防御机制

铁死亡的防御机制涉及直接中和脂质过氧化物的细胞抗氧化系统。关于铁死亡防御机制的研究是铁死亡研究中发展最快的领域之一，至少有四种具有独特的亚细胞定位的这种铁死亡防御系统（图1）。

GPX4-GSH系统。GPX4属于GPX蛋白家族，是唯一能够将PL的氢过氧化物转化为PL醇的GPX家族成员。在许多体外和体内条件下，GPX4的遗传消融或药理抑制会诱导不受抑制的脂质过氧化并引发严重的铁死亡。GPX4由三种具有独特亚细胞定位的异构体组成，即细胞质GPX4、线粒体GPX4和核GPX4。这些异构体由相同的GPX4基因编码。不同的转录起始位点，导致GPX4蛋白的N端增加了一个线粒体或细胞核定位序列。直到最近，人们还认为只有细胞质的GPX4在防止铁死亡方面发挥作用，因为它是胚胎发育所必需的，而线粒体或核异构体则不是，并且在小鼠胚胎成纤维细胞中，细胞质GPX4的重新表达显著抑制GPX4缺失引起的细胞死亡，而线粒体或细胞核GPX4的重新表达则不能。然而，最近的研究表明细胞质和线粒体GPX4在不同的亚细胞室中都对抑制铁死亡起重要作用。核GPX4在调控铁死亡中的潜在作用仍有待研究。

还原性谷胱甘肽(GSH)是GPX4使用的辅助因子，是一种从甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中提取的含硫醇的三肽，半胱氨酸是限速前体。大多数癌细胞主要通过systerm xc-介导摄取胱氨酸（半胱氨酸的一种氧化二聚体形式）在胞浆中还原为半胱氨酸途径获得胞内半胱氨酸。溶质载体族7成员11（SLC7A11;也称为xCT）是systerm xc-中的转运子单元。从培养基中去除胱氨酸或用erastin或其他FINs阻断SLC7A11介导的胱氨酸转运可诱导许多癌细胞触发铁死亡。SLC7A11-GSH-GPX4轴被认为是防御铁死亡的主要细胞系统（图1b）。然而，在GPX4失活后，一些癌细胞株仍然对铁死亡具有耐药性，这表明存在额外的铁死亡防御机制。

FSP1-CoQH2系统。随着研究推进，最近发现铁死亡抑制蛋白1 （FSP1;也被称为AIFM2）独立于GPX4防御铁死亡。FSP1定位于质膜以及其他亚细胞腔室，其质膜定位似乎是FSP1防御铁死亡的充分必要条件。FSP1作为NAD(P)H依赖的氧化还原酶，能够将泛素（也称为辅酶Q或CoQ）还原为泛素醇(CoQH2) （图1b）。CoQH2除了具有线粒体电子传递的功能外，还能捕获脂质过氧自由基，从而抑制脂质过氧化和铁死亡。因此，有人提出FSP1通过生成非线粒体CoQH2池作为自由基捕获抗氧化剂发挥其强大的抗铁死亡活性。需要注意的是，CoQ主要在线粒体中合成，但也在包括质膜在内的非线粒体膜中被检测到。FSP1利用非线粒体CoQ防御铁死亡的来源尚不清楚。

DHODH-CoQH2系统。最近的一项研究发现了一个由二氢柠檬酸脱氢酶(DHODH)介导的线粒体局部防御系统，该系统可以弥补GPX4的缺失，从而解除线粒体脂质过氧化。DHODH是一种参与嘧啶合成的酶，可在线粒体内膜将CoQ还原为CoQH2（图1b）。当GPX4被急性灭活时，通过DHODH的通量显著增加，CoQH2的生成增强，从而中和线粒体中的脂质过氧化，防御线粒体中的铁死亡。因此，线粒体GPX4和DHODH的失活会导致线粒体大量脂质过氧化，并引发严重的铁死亡。重要的是，虽然线粒体GPX4和DHODH可以相互补偿抑制线粒体脂质过氧化，但胞质GPX4和FSP1不能做到这一点，表面上是因为它们不在线粒体中，因此不能解除积聚在线粒体内膜中的脂质过氧化物，突出区域划分在铁死亡防御中的重要性。

GCH1-BH4系统 最近研究发现GTP环水解酶1 (GCH1)是另一个重要的铁死亡调控因子。四氢生物蝶呤(BH4)是芳香氨基酸羟化酶等酶的辅因子，GCH1介导BH4生物合成途径的限速反应。BH4是另一种捕获自由基的抗氧化剂，能够捕获脂质过氧自由基，其抑制铁死亡的功能独立于其作为辅助因子的作用。有人提出GCH1通过生成BH4作为自由基捕获抗氧化剂，以及通过GCH1介导生成含有两条PUFA尾巴的CoQH2和PLs来抑制铁死亡（而大多数PUFA-PLs往往表现出不对称结构，在sn-2位置有PUFA尾巴，在sn-1位置有饱和脂肪酸尾巴）（图1b）。GCH1-BH4系统运行的亚细胞室还有待确定。  

铁死亡逃逸促进肿瘤生长

越来越多的证据表明，铁死亡是一种重要的肿瘤抑制机制。一些肿瘤抑制和致癌信号通路已被证明分别促进或抑制铁死亡。肿瘤已经进化出至少三种机制来避免铁死亡的发生，并促进肿瘤的发展和转移，包括限制PUFA-PL的合成和过氧化，限制不稳定铁池，以及上调针对铁死亡的细胞防御系统。

抑制PUFA-PL合成及过氧化。癌细胞中过氧化物PUFA-PL水平的下调与铁死亡逃逸和肿瘤快速生长有关。钙非依赖性磷脂酶A2β(iPLA2β)是iPLA2家族的成员，在一些人类癌症中过表达。最近的研究表明，iPLA2β可通过水解过氧化PLs防止癌细胞发生铁死亡，而iPLA2β缺失可使癌细胞易发生铁死亡并抑制异种移植瘤的生长。最近的另一项研究显示，在肾细胞癌(RCC)中脂肪因子趋化素的表达经常上调，而趋化素可能通过下调过氧化PUFA-PLs的水平和促进铁死亡逃逸来维持移植肾细胞癌的生长。

不稳定铁池的限制。作为氧化还原维持和铁稳态的重要辅助因子，铁硫团簇(ISCs)和相关的调控途径通过减少不稳定的铁池，有助于癌细胞发生铁死亡逃逸。半胱氨酸脱硫酶(NFS1)通过从半胱氨酸中获取硫，参与ISC的生物合成。研究发现，NFS1在肺癌中过表达，并且体内肺肿瘤生长需要NFS1，这可能是因为它能够限制不稳定的铁的水平，并保护癌细胞免受铁死亡的影响。共济蛋白(frataxin)参与ISC组装，在不同的癌症类型中上调，并被证明可以促进癌细胞抵抗铁死亡，从而促进异种移植瘤的生长。同样，最近的另一项研究显示CDGSH含铁硫结构域蛋白2(CISD2)是铁硫蛋白家族的一个组成部分，在头颈部癌症中大量表达，在体外它通过调节ISCs和降低游离铁水平增强癌细胞对抗铁死亡的能力。此外，当乳腺癌细胞与细胞外基质分离时，上调突起蛋白2的表达，促进含铁蛋白的多泡小体的形成，将铁运出细胞，从而在体外实现铁死亡逃逸。在体内癌细胞中铁死亡逃逸是否确实促进了肿瘤的生长或转移仍有待证实。

铁死亡防御上调目前对铁死亡防御机制的研究大多数都集中在SLC7A11上，它在多种人类癌症类型中过表达。肿瘤抑制因子如p53、BAP1、Kelch样ECH相关蛋白1 (KEAP1)和ARF (p14)的失活，或致癌KRAS的激活，都会上调SLC7A11的表达，这种表达可以依赖或不依赖于核因子红系2相关因子2 (NRF2)，可以诱导铁死亡逃逸促进肿瘤生长。转录因子NRF2作为抗氧化的主要调控因子，调控GPX4-GSH途径中包括SLC7A11在内的许多基因的转录，从而促进癌细胞铁死亡逃逸。在许多人类癌症类型中NRF2信号上调。有趣的是，最近的一项研究表明，27-羟基胆固醇(27- HC)治疗会导致乳腺癌细胞中GPX4水平的下调，而这种效应在对27-HC有抗性的乳腺癌细胞中消失了。可能这种耐27-HC的乳腺癌细胞在体内有更强的抗铁死亡能力和转移能力。

肿瘤也利用了其他的铁死亡防御机制。例如，GCH1在乳腺癌、肺癌、肝癌等多种癌症类型中过表达，其高表达与体外抗铁死亡相关。用于防御铁死亡的CoQH2来自甲戊酸途径。角鲨烯单加氧酶(SQLE)是甲戊酸途径中的关键酶。间变性淋巴瘤激酶(ALK)+间变性大细胞淋巴瘤细胞中SQLE表达减少会阻止胆固醇合成（从而使此类癌细胞的胆固醇性营养不良），并导致上游代谢物角鲨烯的积累，角鲨烯是一种亲脂性抗氧化剂，可在体内保护癌细胞避免发生铁死亡。这种机制为ALK+间变性大细胞淋巴瘤在氧化应激条件下的生长提供了独特的优势。

图2 铁死亡是癌症的薄弱点  

铁死亡的易感性

致癌突变重新连接了癌细胞中的细胞代谢网络，满足了它们对营养和能量的日益增长的需求。这种重新编程往往暴露出癌细胞新的代谢弱点，使其中一些细胞特别容易诱导铁死亡。癌细胞对铁死亡敏感的原因包括代谢重编程、基因突变和铁死亡防御系统失衡（图2）。 

癌细胞的代谢特征。多项研究表明，特定细胞状态下的难治性癌细胞对铁死亡异常敏感。间充质状态的癌细胞强烈依赖GPX4，这种依赖与ZEB1的高表达相关，ZEB1是上皮细胞向间充质转化(EMT)的驱动因子和脂肪生成因子。可能是由于ZEB1在脂质代谢中的核心作用，间充质状态癌细胞PUFA-PL合成增强（图2a），这使它们依赖GPX4解除脂质过氧化以维持生存，因此这些细胞对铁死亡非常敏感。具有间充质特征的某些复发乳腺癌细胞由EMT转录因子驱动含盘状蛋白结构域受体2 (DDR2)表达上调，通过Hippo途径增加对铁死亡的敏感性。同样研究发现参与PUFA合成的关键酶，如极长链脂肪酸蛋白5 (ELOVL5)和脂肪酸去饱和酶1 (FADS1)在间充质胃癌细胞中选择性过表达，使这类细胞特别容易发生铁死亡（图2a）。

与依赖GPX4的耐药间充质癌细胞相似，耐药持续性癌细胞也更易发生铁死亡，可能是因为它们也表现出间充质样特征。在间充质癌细胞中高度表达的跨膜糖蛋白CD44，介导依赖透明质酸的铁内吞作用，这可能通过增加细胞铁负荷来促进间充质癌细胞对铁死亡的易感性。此外可能是因为PUFA的积累和低水平的GSH，具有治疗抗性的黑色素瘤细胞去分化亚群也表现出对铁死亡的易感性（图2a）。总而言之，耐药癌细胞通常表现出代谢状态的改变，如与EMT相关的PUFA- PLs增加，这使其容易发生铁死亡。

癌细胞的基因突变。肿瘤抑制因子的失活通常会促进对铁死亡的抵抗。然而，有时肿瘤抑制基因突变会产生意想不到的铁死亡易感性。E-钙粘蛋白-神经纤维蛋白2(NF2)-Hippo信号轴是这种类型的易感性的一个显著例子。不像肿瘤抑制因子p53, BAP1, KEAP1和ARF，这种肿瘤抑制轴抑制铁死亡的发生。E-钙粘蛋白介导的细胞间相互作用以NF2依赖的方式激活Hippo肿瘤抑制信号，抑制Yes相关蛋白(YAP)或PDZ结合基序(TAZ)的转录共激活因子的转录活性，并下调几种促铁死亡因子的表达，从而抑制铁死亡，这显然与NF2的肿瘤抑制功能不一致（图2b）。因此，E-钙粘蛋白-NF2-Hippo通路中任何成分的失活都会增加YAP或TAZ的表达和活性，使该通路中突变的癌细胞（如NF2-突变的间皮瘤）对FINs特别敏感。Von Hippel- Lindau (VHL)基因在大多数ccRCC中丢失，这类ccRCC细胞对铁死亡很敏感，而野生型VHL的恢复使其对铁死亡不敏感。VHL缺失ccRCCs这种独特铁死亡易感性可能有多种潜在机制，其中最突出的是VHL缺失引起的缺氧诱导因子(HIF)的稳定，促进缺氧诱导的脂滴相关蛋白(HILPDA)的表达，最终导致PUFA的合成增加（图2b）。

致癌基因的激活也会使癌细胞容易发生铁死亡，表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌细胞高度依赖胱氨酸，对由SLC7A11抑制或胱氨酸剥夺引起的铁死亡异常敏感（图2b）。然而，胱氨酸可以不依赖GSH促进EGFR突变型癌细胞的存活，与最近研究数据显示的胱氨酸/半胱氨酸促进GPX4蛋白的合成，并通过部分不依赖GSH的机制抑制铁死亡相一致。另外异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)突变的癌细胞肿瘤代谢物2-羟基戊二酸酯(2-HG)水平升高，降低了GPX4蛋白水平，增加了癌细胞对铁死亡敏感性（图2b）。总的来说，环境不同癌基因的激活和肿瘤抑制因子的失活可以抑制或促进铁死亡。增加癌细胞对铁死亡的敏感性可能为相应癌症类型提供潜在治疗靶点。

图3 铁死亡在抗肿瘤免疫中的作用  

不平衡的铁死亡防御系统。铁死亡防御系统可大致分为依赖GPX4的和不依赖GPX4的两种防御系统。一种系统的低表达或部分失活会使癌细胞高度依赖另一系统来防御铁死亡，因此只有单一防御系统的癌细胞更易发生铁死亡，而两种防御系统完整的正常细胞当某一防御系统被抑制，受到的影响不大（图2c）。针对依赖不平衡的铁死亡防御系统的癌细胞治疗策略将类似于针对合成致死率的策略。例如，使用聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂来治疗BRCA1缺乏的癌症，它基于细胞依赖于两条平行的DNA修复途径的概念，一条涉及PARP，另一条需要BRCA1。  

肿瘤微环境中的铁死亡。最近的研究也表明，肿瘤微环境(TME)，特别是其中的免疫细胞，决定了肿瘤细胞是否会发生铁死亡。CD8+细胞毒性T细胞是TME中抗肿瘤免疫的主要执行者，分泌干扰素-γ(IFNγ)，通过下调SLC7A11的表达抑制癌细胞对胱氨酸的摄取，从而增加肿瘤中的脂质过氧化，诱导铁死亡（图3）。然而有趣的是，IFNγ也被证明可以抑制巨噬细胞中SLC7A11介导的胱氨酸转运，这表明IFNγ可以调节SLC7A11在癌症和非癌症环境中的表达和活性。此外，免疫检查点抑制剂(ICIs)和胱氨酸/半胱氨酸酶协同促进肿瘤铁死亡，共同增强了T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，提示铁死亡在T细胞介导的抗肿瘤活性中很重要，阻断SLC7A11介导的胱氨酸摄取结合ICIs是一种潜在的治疗癌症的策略。值得注意的是，发生铁死亡的癌细胞可释放多种免疫刺激信号，如高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、钙网蛋白、ATP和磷脂酰乙醇胺，促进树突状细胞成熟，提高巨噬细胞吞噬铁死亡癌细胞的效率，进一步增强CD8+T细胞浸润肿瘤（图3）。具体来说，通过释放免疫刺激信号，早期铁死亡细胞可以促进树突状细胞的表型成熟，并引发疫苗样效应来激活抗肿瘤免疫。这些证据显示铁死亡可能是免疫原性细胞死亡的一种形式。

靶向诱导铁死亡在癌症治疗中的应用

近年来，FINs因其巨大的治疗潜力而引起了人们对癌症研究的极大兴趣。此外，多种纳米材料已被开发用于局部诱导铁死亡或增强FINs的活性。此外，越来越多的证据表明，铁死亡在一定程度上介导了包括RT、化疗、靶向治疗和免疫治疗在内的几种传统癌症治疗的肿瘤抑制作用。而FINs可以通过促进肿瘤铁死亡来增强这些治疗的疗效。正如下面所讨论的，用FINs诱导铁死亡可能是一种针对具特异性癌症的潜在治疗策略。

利用铁死亡的易感性。通过诱导铁死亡来靶向抑制癌细胞生长为癌症治疗提供了新方向。值得注意的是，在几种特殊癌症类型（如肺癌和乳腺癌）中，癌细胞似乎比其相应的体外正常上皮细胞对铁死亡更敏感。这些数据显示在肿瘤治疗中存在选择性地诱导铁死亡的适当治疗窗口，可以杀死癌细胞同时不影响正常组织。

使耐药肿瘤对铁死亡重新敏感。如前所述，不同的铁死亡逃逸机制赋予癌细胞抗铁死亡能力。破坏驱动铁死亡逃逸的机制可以增加癌细胞或肿瘤对铁死亡的易感性。由具有致癌活性的某些基因介导的抗铁死亡可以通过抑制基因本身蛋白产物的表达或活性来克服，如通过破坏转硫作用途径中S-腺苷同型半胱氨酸水解酶(SAHH)的活性，DJ1的消耗可使异种移植瘤对FINs重新敏感。在某些癌细胞中，转硫作用途径在半胱氨酸从头合成过程中具有重要作用，而在另一些癌细胞中，胱氨酸缺乏可诱导转硫酶的表达。因此，虽然癌细胞主要依赖于SLC7A11介导的胱氨酸摄取来产生胞内半胱氨酸，但转硫作用途径仍然显著贡献一些癌细胞胞内半胱氨酸，并保护癌细胞避免胱氨酸缺乏诱导铁死亡。因此，参与转硫作用途径的靶向酶，如DJ1-SAHH轴、胱硫氨酸β-合酶(CBS)和甘氨酸N-甲基转移酶(GNMT)，可以使异种移植瘤对FINs敏感。另一个例子是，通过加速丙酮酸氧化和刺激脂肪酸合成来抑制丙酮酸脱氢酶激酶4 (PDK4)，也可以使异种移植瘤对FINs敏感。  

将FINs与常规癌症治疗相结合。人们逐渐认识到，传统癌症治疗也可以引发铁死亡。因此，促进这些疗法引起的铁死亡，可以进一步增强其治疗效果。RT通过多个平行机制引起铁死亡。在RT治疗中，癌细胞产生适应性反应，如上调SLC7A11或GPX4的表达，以拮抗RT诱导的铁死亡。因此，靶向针对SLC7A11或GPX4的FINs与RT联合可以通过增强铁死亡，使癌细胞或异种移植植瘤放射增敏。同样，化疗药物吉西他滨诱导GPX4的表达增强活性；GPX4抑制剂抵消了这种作用诱导铁死亡，增加了癌细胞和异种移植瘤对吉西他滨的敏感性。同样，靶向SLC7A11的FINs可使癌细胞对化疗（如顺铂和阿霉素），免疫治疗（如ICIs）和免疫治疗联合放疗敏感。

总之，RT、化疗、免疫治疗和其他靶向治疗的耐药性与抗铁死亡有关，可以通过使用FINs或其他抑制剂恢复铁死亡来逆转。值得注意的是，FINs，特别是抑制SLC7A11的I类FINs，与常规治疗相结合对正常细胞的毒性作用相对有限，在临床前模型中表现出良好的耐受性，进一步支持诱导铁死亡联合治疗策略应用于临床。目前正在进行几项临床试验，以测试单独或与常规疗法联合使用FINs或具有诱导铁死亡活性的抗癌药物对癌症患者的有效性和安全性。

总结

铁死亡是一种由代谢调控的细胞死亡形式。癌细胞的新陈代谢实质上是重新连接代谢网络以满足其增加的生物能量和生物合成的需要，并支持其快速增殖。这种代谢重编程通常会导致独特的代谢特征，如PUFA-PLs的富集、铁的过载和铁死亡防御系统的不平衡，可以针对这些特征靶向诱导铁死亡，为癌症的治疗提供新靶点。此外，对于表现出先天或获得性铁死亡抗性的肿瘤，靶向针对潜在的抗性机制可以恢复它们对铁死亡易感性。将FINs与可诱发铁死亡的常规疗法联合使用，可进一步提高治疗效果，这种联合疗法在临床前模型中展现出良好的协同作用和耐受性。目前仍然需要全面的组织学和药理学分析评估FINs在正常组织中的潜在毒性作用，确定患者的最佳药物剂量和用药计划。为了充分发挥癌症治疗中诱导铁死亡策略的潜力，在未来的研究中还有几个其他的挑战有待解决。

GPX4是对抗铁死亡最强大的防御机制，并且几种特殊类型的治疗耐药性肿瘤对GPX4抑制非常敏感，这些突出了GPX4抑制剂在靶向针对癌症铁死亡易感性中的重要性。GPX4共价抑制剂ML210及其最近设计的衍生物(如JKE-1674)比RSL3和ML162具有更强的选择性。然而大多数这些抑制剂在动物模型中表现出较差（或不明确）的药理特性，限制了其临床转化的潜力。开发和优化GPX4靶向药物，提高药代动力学和可选择性，仍然是将GPX4抑制剂应用于癌症治疗中需要跨越的主要障碍。几种目前可用且在体内稳定的，具有GPX4抑制活性的抗癌药物，如withaferin A和阿他他明，可能为解决这一问题提供替代方案。此外考虑到GPX4是小鼠的必需基因，药物对GPX4的抑制作用是否能有选择性地杀死肿瘤，而不引起正常组织的广泛毒性和患者无法忍受的副作用仍有待进一步求证。

除了癌细胞，TME中的几种细胞类型，包括促进或抑制抗肿瘤免疫功能的免疫细胞，也可能更易受铁死亡的影响。因此，如何平衡癌细胞、抗肿瘤免疫细胞和免疫抑制细胞的铁死亡易感性仍然是有待研究的关键点，全面了解癌细胞和各种免疫细胞对铁死亡的不同敏感性的机制对解决这个问题至关重要。免疫治疗的效果。这项研究启发未来的研究，旨在了解与铁死亡执行有关的其他调控机制及其与癌症治疗的相关性。我们设想，在未来的几年里，我们将看到令人兴奋的新发现，将把我们对这一有趣的细胞死亡机制的理论理解转化为有效的癌症治疗策略。

编译：殷罗悦；翁梅琳

审校：张军；缪长虹

参考文献：Lei, G., Zhuang, L., & Gan, B. (2022). Targeting ferroptosis as a vulnerability in cancer.Nature reviews. Cancer, 22(7), 381–396. https://doi.org/10.1038/s41568-022-00459-0  

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