学术争鸣丨HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗策略：相同 or 不同?

在“集思争鸣--乙肝云学院”辩论上，围绕“HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗策略：相同还是不同”这一辩题，由中国医科大学附属盛京医院丁洋教授、盛秋菊医师、张翀医师组成的正方团队和贵州医科大学附属医院赵雪珂教授、李璨医师、张清秀医师组成的反方团队展开了激烈的辩论。

此次辩论由首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授主持。肝胆相照平台特将辩论精彩内容进行提炼，以飨读者。

正方观点

HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗策略相同

一、慢性乙型肝炎治疗的概述

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。CHB的治疗目标为最大限度地长期抑制HBV复制；减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生；延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌(HCC)和其他并发症的发生；改善患者生命质量，延长其生存时间。

无论是HBeAg阳性的CHB患者还是HBeAg阴性的CHB患者，其治疗目标都是一致的，而抗HBV治疗是慢性HBV感染者最重要的治疗措施。通过抗病毒治疗可以抑制HBV复制，从而降低HBV相关并发症的发生率、HBV相关HCC的发生率、提高患者生存率。此外，辅以抗炎保肝、抗纤维化治疗可以减轻肝细胞炎症及纤维化。

二、抗HBV治疗的适应证相同

抗HBV治疗是最主要的治疗措施，在药物选择方面，可以选择核(酸)类似物(NAs)或干扰素。是否需要抗病毒治疗根据HBV DNA、ALT、肝脏疾病严重程度、年龄、家族史以及伴随疾病综合判断。

2015年版指南的抗病毒治疗适应证为：同时满足以下条件：1）HBV DNA水平：HBeAg阳性，HBV DNA>20000 IU/ml；HBeAg阴性，HBV DNA>2000 IU/ml；2）ALT水平：ALT持续升高≥2xULN。而2019年版指南中取消了对HBeAg阳性/阴性的区分，凡是HBV DNA阳性且ALT持续异常(≥1xULN)，并排除其他原因导致ALT升高的CHB患者均需要抗病毒治疗。由此可见，HBeAg阳性/阴性的治疗适应证一致。

图1所示为慢性HBV感染抗病毒治疗适应证的选择流程图，图中并没有任何节点需要考虑患者HBeAg阳性/阴性，由此更加证明了我方观点。

图1 慢性HBV感染抗病毒治疗适应证的选择流程图

在《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》中，对抗病毒治疗的适应证有了进一步更新。

①对于血清HBV DNA阳性，ALT持续高于治疗阈值(男性30 U/L、女性19 U/L)，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。

②对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：(1)有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史；(2)年龄>30岁；(3)无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症(G≥2)或纤维化(F≥2)。

③对于随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定且未经治疗的“不确定期”CHB患者，建议抗病毒治疗。

同样的，该意见并未对CHB患者的HBeAg阳性/阴性进行区分。

三、CHB的其他治疗相同

CHB的其他治疗目标是减轻肝细胞炎症及纤维化，治疗药物可以选择甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂、双环醇、抗纤维化中药方等。是否需要进行保肝治疗取决于患者的肝组织炎症、ALT水平、肝组织纤维化程度、肝硬化程度，而不取决于患者的HBeAg状态。

四、抗HBV治疗过程中的监测与药物调整相同

抗HBV治疗过程中监测的内容与HBeAg状态无关。在抗HBV治疗过程中，需要监测的是抗病毒治疗的疗效、用药依从性、耐药情况及不良反应。对于应答者进行抗病毒方案的调整也与HBeAg状态无关。对于CHB患者，采用ETV、TDF或TAF治疗48周，若HBV DNA ＞2x103IU/ml，排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗方案，也可以联合Peg-IFN-a治疗。对于乙型肝炎肝硬化患者，采用ETV、TDF或TAF治疗24周，HBV DNA >2x103IU/ml，排除依从性和检测误差后，建议调整NAs治疗方案。

五、CHB的治疗终点相同

对于HBeAg阳性的CHB患者：

推荐意见9：采用ETV、TDF或TAF治疗，治疗1年若HBV DNA低于检测下限、ALT复常和HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年仍保持不变，可考虑停药，延长疗程可减少复发(A1)。

推荐意见10：采用Peg-IFN-a抗病毒治疗，治疗24周时，若HBV DNA下降<2 lglU/ml，且HBsAg定量>20000IU/ml，建议停用Peg-IFN-a治疗，改为NAs治疗(A1)。有效患者的疗程为48周，可以根据病情需要延长疗程，但不宜超过96周(B1)。

对于HBeAg阴性的CHB患者：

推荐意见11：采用 ETV、TDF 或TAF治疗，建议HBsAg消失且HBV DNA检测不到后停药随访(A1)。

推荐意见12：采用Peg-IFN-a抗病毒治疗，治疗12周时，若HBV DNA下降<2 lglU/ml，或HBsAg定量下降<1 lgIU/ml，建议停用Peg-IFN-a治疗，改为NAs长期治疗 (B1)。有效患者治疗疗程48 周， 可以根据病情需要延长疗程，但不宜超过96周(B1)。

虽然指南的推荐看起来略有差别，但目前临床上CHB治疗的理想终点均是HBsAg消失，HBV DNA长期抑制，肝脏组织学病变改善。临床治愈这一终极目标在HBeAg阳性/阴性患者中一致。

六、总结

总之，HBeAg阳性/阴性CHB患者治疗的目标相同，抗病毒治疗药物相同，抗病毒治疗适应证相同，抗炎抗纤维化药物、适应证相同，治疗过程中监测指标相同，方案调整相同，治疗终点相同。因此，正方认为HBeAg阳性和HBeAg阴性治疗慢性乙型肝炎策略相同。

反方观点

HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗策略不同

一、病毒治疗适应证不同

我国2019年版慢性乙型肝炎防治指南中提出，慢性HBV感染的自然史根据自然病程一般可划分为4个期，即免疫耐受期(慢性HBV携带状态)、免疫清除期(HBeAg阳性CHB)、免疫控制期(非活动HBsAg携带状态)和再活动期(HBeAg阴性CHB)(图2)。

图2 慢性HBV感染的自然病程分期

在免疫耐受期，组织学活性处于休眠状态，疾病进展的风险较低，目前可用的抗病毒方案对免疫耐受期患者的疗效有限。有研究[1]对成年免疫耐受期患者行TDF或TDF联合恩曲他滨治疗192周，仅3例(5%)患者出现HBeAg血清学转化，所有患者均未出现HBsAg清除。研究期间HCC发生率为0。在停药4周后随访发现，所有患者均出现了病毒学复发。由此可见，免疫耐受期患者抗病毒治疗疗效不佳，停止抗病毒治疗后，快速病毒学复发是常见的，HBeAg血清学转化是罕见的。

另一方面，免疫耐受期患者发展为HCC的风险极低。Lee等[2]研究显示，免疫耐受期(HBeAg阳性、HBV DNA持续高水平，ALT正常)的慢性HBV感染者中随访3、5、7、9年的累积HCC发生率分别为0、1.1%、1.9%及1.9%，HBV DNA＞106 IU/ml的免疫耐受期患者未见HCC发生，免疫耐受期患者发生HCC的风险是可以忽略的。此外，未治疗的免疫耐受患者相较于治疗后获得病毒学应答的免疫清除期患者，10年内HCC的风险无明显差异。免疫耐受期患者年龄相对较小，是否可长久坚持也是需要考虑的重要问题。

综上所述，免疫耐受期患者对治疗的反应较差，缺乏长期疗效改善的数据，疾病进展的风险最小，反方认为免疫耐受期患者无需积极抗病毒治疗。

二、治疗疗效不同

HBeAg阳性CHB患者，单用NAs或NAs联合INF疗效差；HBeAg阴性CHB患者长期使用NAs，优势人群联合使用INF可使部分患者获得临床治愈。最近一项研究[3]对来自11个亚洲地区的免疫耐受期患者予以聚乙二醇干扰素和恩替卡韦治疗40周，HBeAg清除率仅为4%，所有患者在停止治疗后HBV DNA反弹至基线水平，而HBeAg阴性的免疫控制期患者长期使用NAs，优势人群联合使用IFN可使部分患者获得临床治愈。

三、观察有无疗效时机不同

HBeAg阳性CHB患者观察IFN治疗有无疗效时间点为24周，HBeAg阴性CHB患者观察IFN治疗有无疗效时间点为12周。根据2019年版慢性乙型肝炎防治指南，HBeAg阳性CHB患者采用Peg-IFN-a抗病毒治疗，治疗24周时，若HBV DNA下降<2 lglU/ml，且HBsAg定量>20000IU/ml，建议停用Peg-IFN-a治疗，改为NAs治疗(A1)。对于HBeAg阴性CHB患者采用Peg-IFN-a抗病毒治疗，治疗12周时，若HBV DNA下降<2 lglU/ml，或HBsAg定量下降<1 lgIU/ml，建议停用 Peg-IFN-a治疗，改为NAs长期治疗(B1)。

四、停药标准不同

2019年版慢性乙型肝炎防治指南指出，HBeAg阳性CHB患者采用ETV、TDF或TAF治疗，治疗1年，若HBV DNA低于检测下限、ALT复常和HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年仍保持不变，可考虑停药，延长疗程可减少复发(A1)。而对于HBeAg阴性CHB患者，采用ETV、TDF 或TAF治疗，建议HBsAg消失且HBV DNA检测不到后停药随访(A1)。

因此反方认为，HBeAg阳性和HBeAg阴性治疗慢性乙型肝炎策略不同。

攻辩环节

正方提问反方

问题：随着对慢乙肝的认识逐步深入，在2019版指南中并未对HBeAg阳性/HBeAg阴性的CHB进行明确定义，是否可以认为两者在疾病本质上没有区别？

回答：2019年版指南中明确提出了自然病程的4个时期，治疗策略的不同针对的是免疫耐受期患者和免疫控制期患者。

问题：指南为什么把临床治愈作为理想治疗终点，而不具体区分HBeAg阳性/HBeAg阴性的CHB患者？

回答：临床治愈的确是理想治疗终点，但是在追求这个理想终点过程中的策略并不相同。

问题：为什么指南中的治疗适应证也不再对HBeAg阳性/阴性的CHB患者进行区分？

回答：目标相同、终点相同，不意味着治疗策略相同。两者之间的治疗方案和停药时机均不相同。

反方提问正方

问题：HBeAg阳性的患者治疗时需要将HBV DNA降至一定水平后再选用干扰素，而HBeAg阴性的CHB患者可以直接单用/联用干扰素，对此如何理解？

回答：HBeAg阳性/阴性的患者均需要治疗，且治疗药物只有干扰素、NAs这两种。

问题：对指南提出的HBeAg阳性CHB患者采用Peg-IFN-a抗病毒治疗，治疗24周时观察疗效，对于HBeAg阴性CHB患者治疗12周时观察疗效，如何考虑？

回答：HBeAg阳性/阴性的CHB患者如果采用Peg-IFN-a抗病毒治疗，疗效不好均需换用NAs治疗。

问题：NAs治疗HBeAg阴性/阳性CHB患者的停药标准不同，如何理解？

回答：HBeAg阳性CHB患者即使达到血清学转换，延长疗程也可减少复发。延长疗程的理想终点也是达到临床治愈，两者终点仍是一致的。

领队观点总结

丁洋 教授

根据2019版慢性乙型肝炎防治指南，HBeAg阳性和HBeAg阴性的CHB患者治疗目标均是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间。抗病毒治疗是最主要的治疗策略。

抗病毒治疗的适应证主要依据HBV DNA及ALT水平，并不需要根据HBeAg阳性/阴性调整治疗方案。此外，低病毒血症的治疗调整、治疗终点亦与HBeAg状态无关。因此我方认为，HBeAg阳性/阴性的CHB患者总的治疗策略相同。

赵雪珂 教授

从抗病毒适应证、治疗疗效、观察时机、停药标准四个方面来看，HBeAg阳性和HBeAg阴性的CHB患者的治疗策略上均有所不同。虽然从近些年的趋势上看，是在逐步扩大慢乙肝治疗的适应证，最大限度长期抑制HBV复制，但是针对真正的免疫耐受期患者是否需要抗病毒治疗，仍然是一个未决的问题，应综合多因素分析，多项指标动态评价抗病毒治疗的时机。

参考文献

1. CHAN HL，CHAN CK，HUI AJ, et al. Gastroenterology, 2014，146 ( 5 ) :1240 -1248

2. LEE HW，KIM EH，LEE J, et al. ClinTransl Gastroenterol, 2020，11 ( 3 ) : e00140

3. FELD JJ，TERRAULT NA, LIN HS, et al. Hepatology, 2019,69(6) : 2338 -2348.

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