国内首款TIL细胞药物GT101获批临床！实体瘤“终极杀手锏”来袭，有望明年上市！

说起细胞免疫疗法，大家可能熟知的是号称120万一针的鼎鼎大名的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，其实，肿瘤患者手术切除的肿瘤组织中深藏着杀癌能力最强的一群免疫细胞——肿瘤浸润淋巴细胞。

TILs疗法可以说是一种“古老”的细胞疗法，拥有30多年的历史，早在1988年，美国癌症研究员的Steven Rosenberg主任，就通过对TIL细胞的研究和改进，发明了此种癌症治疗方法。

TILs是一种对实体肿瘤有着天然归巢优势的细胞免疫疗法 ，即 从患者的肿瘤中分离出淋巴细胞，将分离的细胞在体外激活扩增或加以改造，然后再回输到患者体内。 通俗点讲，这款疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。

与其他免疫疗法（例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗体）相比， TIL具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势 ； 是实体瘤治疗的理想选择，前景广阔。 最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都体现出了不俗的数据。

目前，全球TILs疗法开发处于临床试验阶段，国内研究者们也在不断突破创新。

国内首款TIL细胞药物GT101获得中国药监局批准

2022年4月22日， 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，沙砾生物自主研发的GT101注射液（受理号：CXSL2200061）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。 值得一提的是， GT101是国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物（TIL），具有里程碑式的意义！

据悉，GT101注射液在前期研究者发起的临床试验（IIT）中，展现了良好的药物安全性和明显的肿瘤杀伤及临床有效性，有望成为中国黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌等实体瘤患者新选择。

全国首例TIL疗法癌症治愈病例出现！无病生存已超8周！

根据《每日新报》报道称，日前， 国内首例经过TIL疗法实现肿瘤完全缓解 的病例在天津某医院完成。据介绍，首例试验成功的患者51岁，2022年2月确诊为IIIC1r期子宫颈鳞癌，最初建议全程放化疗治疗，但在化疗后患者出现严重消化道反应，因此拒绝后续的放化疗方案。在患者符合临床试验招募标准且自愿参加自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法临床试验后，于2022年7月18日输注TIL细胞，并分别于8月8日、8月29日分别按照试验方案要求进行PD-1单抗免疫治疗。

回输后，患者自觉食欲减退、消化不良等症状较前明显缓解。回输后1个月，患者复查全腹部增强MRI，提示宫颈软组织肿物较回输前稍增大（假性进展），但1个月后再次复查全腹部增强MRI，宫颈未见明显异常。 患者疗效达到完全缓解。 截止到目前，患者每月进行影像学复查， 已达到CR，即完全缓解，无病生存已超8周！

75%的患者获得完全缓解！国内学者小试牛刀，TILs疗法疗效惊艳！

2022年8月1日，我国医学研究学者也采用TIL细胞疗法辅助免疫治疗局部晚期宫颈癌患者。该研究纳入27例接受同步放化疗的患者，并通过微创手术取得了肿瘤组织，其中的20例患者可以获得足够多的TIL细胞，成功率为74.1%。

直到 2022 年 3 月 1 日的最后一次随访，12例患者顺利地接受了TIL细胞的回输， 9例患者在同步放化疗及TIL细胞回输后实现了肿瘤完全缓解（有1个或更多肿瘤完全消退），完全缓解率为75% ；疾病控制持续时间为9~22个月； 疗效维持时间最长的已经超过2年。

这项临床试验中2例肿瘤完全缓解患者的成功案例（患者19号和患者11号）， 具体疗效如图所示：

复发性宫颈癌并伴有膀胱转移患者经TILs输注后完全缓解！

2022年2月17日，我国医学研究人员刊登在《JITC》上的一篇案例报告中，对一名患有复发性宫颈癌并伴有膀胱转移的患者采用自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）输注和改良的淋巴细胞清除方案进行治疗的I期临床试验结果进行报道。切除组织的特征表明肿瘤区域内浸润的淋巴细胞有限。值得注意的是，输注后的 IL-2 注射也从治疗中移除。患者在 TIL 输注后 10 周达到完全缓解，治疗期间不良反应较少。

这是一名52岁的女性，因不规则出血于2021年1月被诊断为复发性宫颈癌，在此之前患者曾经手根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术，4个周期的紫杉醇化疗。17个月后核磁共振成像显示在膀胱中复发，随后她接受部分膀胱切除术，1个周期的辅助化疗，并要求保留肿瘤切除以进行细胞治疗。

TIL输注6周后，T1WI显示病灶明显缩小。 根据实体瘤反应评估标准 v1.1 (RECIST)， 患者在输注后 10 周确认完全缓解。

最新积极临床数据公布！抗实体瘤免疫疗法Lifileucel有望尽快上市！

放眼整个行业，“基于TILs细胞的创新型疗法LN-144(Lifileucel）预计在2023年获批”的呼声尤其大，TILs疗法作为“古老”的细胞疗法有望迎来首款获批产品，其在治疗实体瘤方面的巨大潜力不可小觑，实力强劲，较为“出圈”。

在2022年5月26日，Iovance Biotherapeutics报道了代号为C-144-01的积极研究结果，此研究主要是评估TILs疗法 lifileucel 在178例晚期不可切除或转移性黑色素瘤患者中的疗效。这些患者既往接受过抗PD-1/L1治疗，如果BRAF突变阳性，也曾接受过BRAF或BRAF/MEK抑制剂治疗。

在有87例患者的注册性队列4中，独立审查委员会（IRC）使用的RECIST 1.1标准评估的 客观缓解率（ORR）为29% ，其中 完全缓解3例，部分缓解22例。 此外， 中位缓解持续时间（DOR）为10.4个月，中位随访时间为23.5个月。 这些数据表明，一次性使用lifileucel治疗可能会为大量预处理的患者提供有意义的益处。

1. 队列4的研究结果得到队列2(n=66) 的支持，队列2的IRC评估客观缓解率为35% (2021年ASCO公布数据：36.4%)，完全缓解5例和部分缓解18例。

2. 队列2的 中位缓解持续时间未达到，中位随访时间为36.6个月 。

3. 队列2和4合并患者 (n=153) 的 客观缓解率为31% ， 并且在中位研究随访27.6个月时未达到中位缓解持续时间。

从患者入组情况来看，队列4患者的基线疾病负荷高于队列2患者，包括： 基线乳酸脱氢酶（LDH）水平升高 （众所周知的不良预后因素）的患者比例显著更高(64.4% vs 40.9%)，以及 基线时肿瘤病灶 （有3个以上病灶比例，83.9% vs 65.2%） 数量更多 。此外，队列2的患者在lifileucel治疗前的抗PD-1治疗的累积时间大约是队列4的患者的一半。既往抗PD-1治疗的持续时间缩短与lifileucel的中位缓解持续时间延长相关。

Iovance公司计划在2022年下半年的一次医学会议上提供来自第2组和第4组的更多数据，并表示将在 今年8月递交lifileucel产品的生物制品许可申请(BLA)。据Iovance公司最新消息透露，TIL疗法lifileucel的生物制品许可申请(BLA)完成时间预计将延长至2023年第一季度。如果顺利获批，lifileucel将成为首款TILs疗法。

TILs领域关键节点事件

1982年  

Steven A.Rosenberg等人首次发现：TILs可以抑制患者体内黑色素瘤细胞的转移

1988年  

TILs开启在临床上治疗的最早尝试：TILs疗法治疗转移性黑色素瘤达到60%的客观缓解率。

2011年  

Steven A.Rosenberg等在《Clinical Cancer Research》上发表了一项2期临床研究数据：TILs治疗黑色素瘤患者的客观缓解率（ORR）为56%，完全缓解率（CR）高达24%

2012年  

肝内胆管癌晚期患者Melinda Bachini称为接受TILs疗法后首位实现完全缓解（CR）的患者

2019年  

ASCO会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-145和LN-144(Lifileucel）在治疗宫颈癌和黑色素瘤的临床结果一经公布，就引起了医学界的广泛关注。FDA授予LN-145突破性疗法认定。

2021年  

AACR会议上，TILs细胞治疗的Ⅰ期临床结果：在12名可评估的非小细胞肺癌患者中，TIL疗法可达到25%的总缓解率，其中两名患者达到持久的完全缓解。

2021年  

在肿瘤免疫治疗协会（SITC）年会上，LN-145治疗转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)的临床研究结果：结果显示，在28例复发/难治性mNSCLC患者中，LN-145单药治疗后，总缓解率（ORR）为21.4%（1例CR和5例PR，包括2例PD-L1阴性肿瘤），12例疾病稳定，疾病控制率（DCR）达64.3%。

小编有话说

除了上述研究提到的 癌种 外，TILs疗法在 宫颈癌、头颈部、肉瘤、胆囊癌 等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，请查看文末相关链接。已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。

此外，对于PD-1耐药的患者，接受TILs疗法也有显著疗效，无癌家园小编曾报道过关于TILs疗法联合PD-1让晚期转移性肺癌患者完全缓解的案例。

综上所述，TIL疗法在治疗实体瘤方面具有一些独特的优势，但仍面临一系列挑战。肿瘤免疫抑制微环境仍然是TIL治疗的主要障碍。此外，在有效肿瘤反应性T细胞的分离和扩增方面仍有相当大的改进空间，仍然需要探索替代联合疗法。

拓展阅读

除了上述提到的肿瘤浸润淋巴细胞疗法外，还有：

1. CAR-T疗法：CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向治疗，只不过机制比PD-1更复杂。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

2. 树突状细胞疫苗：一群异质性的免疫细胞，抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞，因此也称为免疫系统的“哨兵”。

3. TCR-T疗法：相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势；

4.CAR-NK疗法：2020年,CAR-NK免疫细胞治疗曾被权威学术期刊《自然-医学》纳入度生物医学领域的十代瞩目进展之一。在实体瘤方面优势较为突出！

5. CTL疗法：利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。

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参考文献

1.https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/treatment-with-tumor-infiltrating-lymphocytes-til-versus-ipilimumab-for-advanced-melanoma-results-from-a-multicenter-randomized-phase-iii-trial

2.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35727633/