多达73%成功率！NEJM：靶向骨髓癌细胞的免疫疗法取得重大成功，或是血癌患者新希望！

我们对于利用肿瘤患者自身的免疫系统治疗癌症这一策略应当说已经耳熟能详了，前些年PD-1单抗疗法和Car-T疗法的横空出世给无数的医务工作者和癌症患者打了一剂强心针，其效果之好使许多癌症晚期的患者在束手无策的时候多了一条求生的道路。

但随着研究的深入，人们发现传统的单抗药物在治疗效果上会受到限制，适用范围窄，且有发生脱靶效应的可能。此外，肿瘤的发生机制十分复杂，同时对多个靶点进行阻断往往会有更好的治疗效果，因此双特异性抗体应运而生。

何为双特异性抗体呢？  bispecific antibody，BsAb，简称双抗，是指能同时特异性结合两个抗原或抗原表位的人工抗体。简单点说，它就像一座连接2个抗原（表位）的桥梁，正是因为这一特性，使得其灵敏度和特异性要显著优于传统的单抗药物，并且在一定程度上减轻了脱靶的副作用，可以说，双特异性抗体疗法是极具潜力的肿瘤治疗方法。

2022年12月13日，  《新英格兰医学杂志》  （NEJM）报告了一项新的研究进展，研究人员在一项全球范围内的临床试验中，使用了  一种使免疫系统杀死骨髓癌细胞的新疗法  ，结果显示  在多达73%的患者中取得了成功，而这一研究所使用的药物，正是双特异性抗体——Talquetamab。

使用Talquetamab治疗的多发性骨髓瘤是一种无法治愈的血癌，会影响骨髓中的浆细胞。当肿瘤为恶性时，这些浆细胞迅速扩散并取代骨髓中的正常细胞。

2020年，全球估计有   176，000 人  被诊断出患有多发性骨髓瘤。一些被诊断患有多发性骨髓瘤的人最初没有任何表征，由于这一癌症是一种进行性的肿瘤性疾病，因此随着疾病的发展，其常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血等症状。

Talquetamab是T细胞重定向双特异性抗体，其目标是GPRC5D和CD3。CD3参与激活T细胞，而GPRC5D在多发性骨髓瘤细胞上高度表达。小鼠模型的临床前研究结果表明，  talquetamab通过招募和激活CD3阳性T细胞诱导T细胞介导的对表达GPRC5D的多发性骨髓瘤细胞的杀伤，并抑制肿瘤形成和生长。

在这项研究中，研究团队对232例患者进行静脉注射或皮下注射Talquetama，如表一所示，患者的病情特征都是相似的。同时，试验的结果也非常令人振奋：

在接受405μg剂量水平的患者中，70%有反应，  57%有非常好的部分反应，23%有完全反应；  在接受800μg剂量水平的患者中，64%有反应，  52%有非常好的部分反应，23%有完全反应；  结果如图一所示。  在接受最有效的皮下剂量的患者中，68%有反应。  在接受最有效的静脉注射剂量的患者中，72%有反应。

表一：患者的特征  3

图一：复发或难治性多发性骨髓瘤患者

对Talquetamab疗法的反应3

在接受405μg剂量水平的病人中，反应的中位时间是0.9个月，在接受800μg剂量水平的病人中，反应的中位时间是1.2个月。在接受405μg剂量水平的患者中，达到完全反应或更好的中位时间是9.3个月，在接受800μg剂量水平的患者中是2.3个月。大多数患者的反应随着时间的推移而加深，结果如图二所示。

 图二：接受Talquetamab 2期研究推荐剂量

的患者随时间变化的反应3

进一步的，研究人员研究了该药物的药代动力学情况，与静脉注射相比，皮下注射后的浓度时间曲线显示出较少的波动和更持久的模式，峰谷比更低（图3）。推荐用于2期研究的两个剂量在稳态下都有类似的药代动力学特征，在体外细胞毒性试验中，血清暴露量保持在90%的最大有效浓度以上，这些发现为两种剂量计划提供了支持。

 图三：Talquetamab的药代动力学3

同时，研究团队还验证了这一新药的安全性，在2期研究中推荐的剂量下，  因不良事件而中止治疗的情况并不多见  ，只有一名接受过800μg剂量的talquetamab的患者报告了中止治疗的情况。研究人员认为这一停药事件与talquetamab没有关系。

总的来说，  Talquetamab是一种新的、现成的针对新靶点GPRC5D的双特异性抗体，对经过大量预处理的复发或难治性多发性骨髓瘤患者有实质性的抗肿瘤作用  。而在今年的6月29日，美国FDA已经授予双特异抗体talquetamab突破性疗法认定，用于治疗患有复发或难治性多发性骨髓瘤的病患，正像杨森临床研发副总裁Sen Zhuang博士说的那样：“虽然目前有其它获批使用于多发性骨髓瘤的疗法，但由于此疾病的异质性影响患者的治疗反应，开发新的靶标与疗法仍是相当需要的。我们以治愈疾病为目标，试着给予患者最佳的疗法，这是我们迈向科学进展与开发新疗法时所怀有的坚定使命。”

参考文献：

1. 宋 硕，钱仪敏，王若男等.双特异性抗体产品基于结构的设计及其作用机制[J].中国医药工业杂志,2021,52(2):170-179

2. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2020 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol.2020;95(5):548-5672020;95(5):548-567.

3. Chari A, Minnema MC, Berdeja JG, et al. Talquetamab, a T-Cell-Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody for Multiple Myeloma [published online ahead of print, 2022 Dec 10]. N Engl J Med. 2022;10.1056

撰文 | 之予

编辑 | cici