2022CCO·原创研究 | 张玉玲：α酮戊二酸通过激活AMPK通路改善舒尼替尼诱导的心肌凋亡和氧化应激

01 研究背景

舒尼替尼是一类新型广谱酪氨酸激酶抑制剂（TKI），作用靶点包括血小板衍生生长因子(PDGFRs)、血管内皮生长因子受体(VEGFRs)、肥大/干细胞生长因子受体(CD117)、RET(细胞外分子的胶质细胞系衍生的神经营养因子家族成员）、集落刺激因子1受体等。其适用范围广，包含多种实体瘤及血液系统肿瘤，如肾癌、慢性髓系白血病、胃肠道间质瘤、胰腺癌和神经内分泌肿瘤等。许多研究表明，TKI类药物存在的严重的心脏不良反应，包括心脏毒性、心功能障碍及心肌细胞损伤，有报道称舒尼替尼导致射血分数下降（EF<50%）的概率为20%-25%，心衰的发生率为8-13%。即使终止治疗，心肌损害也非完全可逆，这限制了其临床应用。

02 研究方法

心脏作为高耗能器官，每天消耗6kg ATP。α酮戊二酸（α-KG）作为三大能源物质代谢的终末通路——三羧酸循环的中间代谢产物，在多种心血管疾病中起关键作用。既往发现它具有与BNP相似的心衰诊断效能，还具有良好的心衰短期预后预测效能。团队前期研究发现，在接受TKI肿瘤治疗人群中根据EF是否下降分组进行病例对照研究。EF下降组（EF<50%）血清α酮戊二酸水平明显升高，体外研究也发现，α-KG剂量依赖性改善TKI引起的原代心肌细胞活力下降和细胞凋亡，并改善了TKI引起的氧化应激。

图1 α - KG可减少心肌细胞ROS生成

为证明α-KG在体内的药理作用，团队使用C57BL/6J小鼠构建TKI引起心肌损伤动物模型，超声心动图检查发现补充α-KG改善接受TKI治疗小鼠的EF和左心舒张末期内径（LVIDd），Masson染色提示α-KG改善TKI引起的心肌纤维化，进一步透视电镜发现，TKI组心肌组织线粒体大量空泡形成，嵴断裂甚至部分消失，α-KG治疗组线粒体超微结构有明显改善。

图2 TKI与TKI + α - KG组小鼠心肌线粒体结构及Masson染色 

03 研究结果

α-KG究竟在TKI引起的心肌损伤中哪个环节发挥了作用？我们知道，AMPK在能量代谢的枢纽通路，它通过分解代谢刺激ATP生成，减少无效能量消耗。体外研究发现，α-KG恢复TKI对AMPK磷酸化水平的抑制，改善ATP生成。使用AMPK通路抑制剂Compound C后，α-KG对心肌凋亡和氧化应激的保护作用消失，进一步证实α-KG对TKI心肌凋亡和氧化损害的保护作用依赖于AMPK激活。

既往研究提示α酮戊二酸在生理条件下可以低程度刺激ROS生成增加代谢，体外添加α酮戊二酸通过增强ROS增加癌细胞焦亡。但在过氧化氢诱导的心肌细胞氧化应激中可以降低ROS产生改善凋亡。这种双向调节作用提示α-KG在不同病理生理状态下具有独特的作用机制。有趣的是，我们在体外实验中发现α-KG降低心肌细胞ATP生成，但在TKI诱导的心肌损伤模型中则增加了心肌ATP生成。这些问题尚有待进一步探索。

图3 心肌细胞ATP含量

04研究结论

综合以上结果可得出结论，α -KG降低TKI引起的心脏细胞内ROS和心肌细胞凋亡，减轻了TKI引起的心功能下降和心肌纤维化，且对TKI心肌凋亡和氧化损害的保护作用依赖于AMPK激活。作者指出，该研究目前仍在进行中，接下来将在肿瘤负荷动物模型下研究α -KG TKI相关心肌损伤的预防和治疗，深入探索α-KG改善心室重构的机制，为预防TKI治疗相关心肌损伤药物研发提供新的启示。

图文设计：三度医学 Gin

排版编辑：三度医学 Qian

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