胆碱酯酶活性与危重病脑功能障碍的关系

2022-12-14 15:56

未来的研究应该评估通过血浆胆碱酯酶活性确定的选定患者的胆碱能调节是否可以减少急性脑功能障碍。

谵妄是急性脑功能障碍的常见表现，与认知障碍有关。危重病期间脑功能障碍的假设机制以神经炎症为中心，部分由胆碱能系统调节。床旁血清胆碱酯酶活性测量可作为胆碱能活性的实时指标。我们假设危重病期间的胆碱酯酶活性与重症病房 (ICU) 中的谵妄和出院后的认知障碍有关。

方法

我们招募患有呼吸衰竭和/或休克的成年人，并在招募后第 1、3、5 和 7 天测量了血浆乙酰胆碱酯酶 (AChE) 和丁酰胆碱酯酶 (BChE) 活性。AChE也按每克血红蛋白 (AChE/Hgb) 归一化。我们每天两次使用里士满躁动镇静量表和 ICU 的意识模糊评估方法评估昏迷和谵妄，以评估每日精神状态（谵妄、昏迷、正常）和没有谵妄或昏迷的生存天数。在出院后 6 个月内评估认知障碍、残疾和与健康相关的生活质量。我们使用多变量回归来确定 AChE、AChE/Hgb 和 BChE 活性是否与调整相关协变量后的结果相关。

结果

我们纳入了 272 名重症患者，他们的中位 (IQR) 年龄为 56 (39–67) 岁，入组时的序贯器官衰竭评估评分中位数为 8 (5–11)。较高的每日 AChE 水平与同一天神志不清的几率增加相关（几率比 [95% 置信区间] 1.64 [1.11, 2.43]；P= 0.045 ）。AChE/Hgb 和 BChE 活性水平与神志不清的精神状态无关。较低的 BChE 入学率与较少的没有谵妄或昏迷的存活天数相关 ( P = 0.048)。AChE、AChE/Hgb 和 BChE 水平与出院后的认知障碍、残疾或生活质量没有显著相关性。

结论

危重病期间的胆碱酯酶活性与谵妄有关，但与出院后的结果无关，这些发现可能反映了急性脑器官功能障碍的机制。

背景

谵妄是急性脑功能障碍的一种表现，涉及注意力和认知障碍，影响多达一半的老年住院患者和 50%-75% 的重症患者,因此全球数百万患者都经历过这种情况每年都对他们的健康和福祉构成严重威胁。ICU 患者的谵妄导致巨大的经济和社会负担，因为它与更长的 ICU 和住院时间、增加的医疗保健成本、更高的短期和长期死亡率以及长期认知障碍的风险增加，一种对许多患者来说类似于痴呆的后天性疾病。在 ICU 谵妄期间，促炎标志物会升高，但对炎症（存在于大多数危重患者中）与谵妄之间关系的性质仍知之甚少。急性神经炎症变化可能导致急性环境中的谵妄和长期表现为认知障碍的慢性神经元改变。广泛持有的假设提出，炎症受胆碱能系统调节，并且这种相互作用在急性疾病中是否发展为谵妄方面起着关键作用。因此，测量胆碱能系统活动的能力可以提供对急性和长期脑功能障碍风险特别高的危重病人的洞察力。胆碱能系统的主要神经递质是乙酰胆碱，无法在临床环境中直接测量。乙酰胆碱的活性受主要存在于突触和红细胞膜中的乙酰胆碱酯酶 (AChE) 和主要存在于血浆中的丁酰胆碱酯酶 (BChE) 调节。这些酶的活性变化（可以使用即时检验在全血中测量）可能反映了循环乙酰胆碱和炎症调节的改变。AChE 活性增加与术后谵妄和主要神经认知障碍的风险增加有关。BChE 活性降低与炎症增加有关、术后谵妄和痴呆症的风险增加。然而，这些酶的活性尚未在更大的多学科重症队列中进行评估，在这些队列中，出院后谵妄和认知障碍很常见。因此，我们进行了一项前瞻性队列研究，以调查 AChE、每克血红蛋白标准化的 AChE (AChE/Hgb) 以及使用即时检验测量的 BChE 活性是否与急性脑功能障碍（即谵妄和昏迷）相关在危重疾病期间，以及它们是否可以预测危重疾病幸存者的长期认知障碍、残疾和与健康相关的生活质量。

方法

研究设计和人群

2017 年 5 月至 2020 年 1 月，我们在范德比尔特大学医学中心进行了危重病研究 (CADUCeuS) (NCT03098472) 期间的胆碱酯酶活性和 DeliriUm。该研究方案获得了范德比尔特机构审查委员会的批准。我们纳入了因呼吸衰竭（机械通气或无创正压通气）和/或需要休克而进入内科、外科或创伤 ICU 的危重疾病、脑功能障碍和生存中心的前瞻性研究的成年患者血管加压药，除非它们符合以下排除标准：预计 24 小时内死亡或计划过渡到舒适的措施；活性物质滥用、精神障碍或无家可归而没有二次接触，这会使长期随访变得困难；无法进行评估的失明或失聪；无法获得患者或代理人的知情同意。

曝光

我们在第 1 天（研究登记）、第 3、5 和 7 天早上在医院收集了 10 µL 全血，使用经过验证的 ChE 检查设备（LISA-CHE，F. Köhler 博士）测量 AChE 和 BChE 活性Chemie [DFKC] 本斯海姆，德国），一种可靠测量全血中 AChE 和 BChE 活性的床旁设备。。酶活性以 U/L 为单位测量。除了测量和评估 AChE 活性的关系外，我们还标准化了每克血红蛋白的 AChE 活性 (AChE/Hgb)，因为 AChE 存在于突触和红细胞膜上。

结果

我们每天两次评估患者的谵妄和/或昏迷情况，直至 ICU 出院，并在 ICU 出院后每天一次。为了确定唤醒水平，我们使用了里士满激越-镇静量表 (RASS) ，并且为了评估谵妄，我们使用了 ICU 的混淆评估方法 (CAM-ICU) [ 28 ]。如果 RASS 为 - 4（仅对物理刺激有反应）或 - 5（完全无反应），我们认为存在昏迷。如果患者没有昏迷（即 RASS 为 − 3 或以上）并且 CAM-ICU 阳性，我们认为存在谵妄。如果既没有昏迷也没有谵妄，我们认为患者的精神评估是“正常”的。对每位参与者的住院病程和生物标志物数据不知情的神经心理学专业人员在出院后 3-6 个月评估参与者的认知障碍、残疾和生活质量。我们使用神经心理状态评估的可重复电池 (RBANS) 和路径制作测试 B 部分（路径 B）或认知状态电话访谈 (TICS)来评估认知功能，并经过验证电话认知电池取决于共同注册的研究。如果一项测试中的分数低于正常值 ≥ 2 个标准差或任何两项测试中的分数低于正常值 ≥ 1.5 个标准差，我们定义存在认知障碍，这与之前的出版物相似。我们使用 Katz 日常生活活动 (ADL)和功能活动问卷 (FAQ) 评估残疾状况，并将残疾存在定义为ADL 评分≥ 1 或 FAQ ≥ 2。最后，我们评估健康相关生活质量与 EQ-5D 问卷。

协变量

通过病历审查以及患者和代理人访谈，我们收集了入组时的人口统计数据和从入院到出院、死亡或入组后最多 30 天的医院病程数据。我们根据临床判断和之前的研究先验地选择了以下协变量：年龄；入学残疾；学历（本科以下、本科及以上）；根据 Charlson 合并症指数的合并症疾病负担；根据修改后的序贯器官衰竭评估评分（不包括格拉斯哥昏迷量表，因为我们分别考虑了昏迷和谵妄）的疾病严重程度；脓毒症；ICU 类型（内科、外科、外伤）；和机械通气。

统计分析

我们使用单独的多变量回归模型来确定 AChE、AChE/Hgb 和 BChE 活性是否与结果独立相关。为了评估每日酶活性与急性脑功能障碍的关联，我们进行了多项逻辑回归分析每日酶活性水平（即第 1、3、5、7 天）与同一天归类为正常的精神状态之间的关联，谵妄（如果一项或多项评估为 CAM-ICU 阳性）或昏迷（如果两项评估均为 RASS -4 / -5），调整上述协变量（使用同一天的 SOFA 评分、ICU 类型和机械通气状态）以及前一天的精神状态（即正常、精神错乱、昏迷）。给定名义结果（即正常脑功能、精神错乱、昏迷），我们拟合多项逻辑回归模型。与逻辑回归模型类似，该模型的结果可以表示为优势比和事件发生的预测概率。我们选择将结果呈现为预测概率，以便在图 1 中清楚地显示酶活性水平与精神状态之间的关系。1. 附加文件1中还提供这些模型比较酶活性水平和结果的优势比：（昏迷与正常的几率）和（谵妄与正常的几率）。我们还进行比例优势逻辑回归，以分析第 1 天的酶活性水平与 14 天内没有谵妄或昏迷的存活日历天数之间的关联。这解释了由于死亡造成的偏差，并且较高的数字等同于较不严重的脑功能障碍（即，存活的天数更多并且没有谵妄或昏迷）。我们将出院后的几天视为没有谵妄或昏迷，直到 14 天期间结束或死亡，以先到者为准。为了评估酶活性与长期认知障碍的关联，我们进行了单独的多变量逻辑回归，分析了住院期间每种酶的第 1 天值和平均值以及认知障碍的存在（是/否），并针对上述协变量进行了调整（使用平均 SOFA 评分）除了 ICU 类型和机械通气以避免过度拟合。我们进行了类似的多变量逻辑回归分析每种酶的第 1 天值和平均值以及残疾的存在（是/否）。最后，我们进行了单独的多变量比例优势逻辑回归分析每种酶的第 1 天值和平均值以及 EQ-5D 指数评分，调整上述协变量（使用平均 SOFA 评分和机械通气持续时间）并增加谵妄持续时间。我们将连续变量的受限三次样条纳入基于分布的模型中。在建模之前，我们进行了冗余分析以检测协变量的多重共线性。我们使用 R 软件版本 3.6.3 进行分析。

结果

我们将 272 名患者纳入研究，中位 (IQR) 年龄为 56 (39-67) 岁，入组时的中位序贯器官衰竭评估评分为 8 (5-11)，其中 176 人存活至出院并接受随访-向上评估。整个队列的患者特征见表1，参与随访的患者特征见附加文件1：表S1。总体而言，严重疾病的创伤、内科和外科 ICU 患者之间存在平衡，其中 55% 患有脓毒症，69% 接受机械通气。该队列中有 15% 的人在医院内死亡，23% 的人在入组后 90 天内死亡。14 天中存活且没有谵妄或昏迷的天数中位数为 11 (2–13)。我们发现 47% 的幸存者的分数表明存在认知障碍，40% 的幸存者有残疾迹象（表1）。

胆碱酯酶活性

表2显示了整个研究期间以及精神状态正常、昏迷精神状态和精神错乱天数的酶活性值的中位数（四分位间距）。该群组的酶活性水平以图形方式显示在附加文件1中：S1–S6。总的来说，AChE 和 BChE 活性水平从初始测量到住院期间有所下降，从第 1 天到第 3 天下降幅度最大。AChE/Hgb 活性水平从第 1 天到第 7 天保持相似。昏迷时 AChE 活性水平中值略低和精神错乱的时间与精神状态正常的日子相比，尽管在标准化为 Hgb 时并非如此。与正常精神状态相比，在昏迷和神志不清的时间，中位 BChE 活动水平明显更低。

急性脑功能障碍

为了评估酶活性与急性脑功能障碍的独立关联，我们首先分析了每日酶活性值与当天精神状态之间的关联，并针对协变量进行了调整。图 1显示酶活性水平与正常、昏迷或精神错乱的概率之间的关系。如图所示，较高的 AChE 酶活性水平与同一天正常精神状态发生率降低和神志不清状态的几率较高相关 ( P = 0.045)，但与昏迷精神状态无关 (P = 0.13)。比较酶活性的第 75 个百分位数和第 25 个百分位数的昏迷和谵妄的几率显示在附加文件1中：无花果。分别是 S7 和 S8。例如，AChE 活性处于第 75 个百分位的患者与值处于第 25 个百分位的患者相比，发生谵妄的几率平均增加 64%。然而，AChE/Hgb 和 BChE 活性水平与正常精神状态没有明确的关系，并且与昏迷或精神错乱的几率没有显著相关。每日胆碱酯酶活性和每日精神状态。显示了乙酰胆碱酯酶（AChE，面板A）、每血红蛋白乙酰胆碱酯酶（AChE/Hgb，面板B）和丁酰胆碱酯酶（BChE，面板C ）活动水平的正常精神状态、昏迷精神状态和精神错乱状态的预测概率。P值表示酶值与昏迷与正常精神状态或神志不清与正常精神状态的几率的独立关联。更高的 AChE 酶活性水平降低了正常精神状态的几率，并且与同一天精神错乱的更高几率显著相关（P = 0.045) 但不是昏迷的精神状态 ( P = 0.13)。AChE/Hgb 和 BChE 活性水平与正常精神状态没有明确关系，与昏迷或精神错乱的几率无显著相关。接下来，我们分析了入组时（第 1 天）每个酶活性值与 14 天内没有谵妄或昏迷的日历天数之间的关联，并针对相关协变量进行了调整。图 2显示了这些关系。注册 AChE 和 AChE/Hgb 活性与没有谵妄或昏迷的存活天数没有显著相关性。然而，较低的入组 BChE 活性水平与在接下来的 14 天内没有谵妄或昏迷的情况下存活的天数较少相关 ( P= 0.048)，表明急性脑功能障碍更严重。图 9 显示酶值的第 75 个百分位数与第 25 个百分位数相比，在没有谵妄或昏迷的情况下存活更多天数的几率。例如，BChE 活性在第 75 个百分位的患者与活动度在第 25 个百分位的患者相比，在没有谵妄或昏迷的情况下存活更多天数（良好的结果，表明脑功能障碍较少）的几率平均增加 44% ，支持较低的 BChE 值与更严重的急性脑功能障碍有关。胆碱酯酶活性和没有谵妄或昏迷的存活天数。显示在入组后 14 天内（第 1 天）乙酰胆碱酯酶（AChE）、每血红蛋白乙酰胆碱酯酶（AChE/Hgb）和丁酰胆碱酯酶（BChE）活性水平的预测存活天数。灰色虚线表示 95% 置信区间。较低的入组 BChE 活性水平与在接下来的 14 天内没有谵妄或昏迷的情况下存活的天数较少相关 (P = 0.048)，表明急性脑功能障碍更严重。注册 AChE 和 AChE/Hgb 活性与没有谵妄或昏迷的存活天数没有显著相关性

认知和功能障碍

我们评估了入组时（第 1 天）酶活性值和住院期间平均活性值与认知障碍、残疾和出院后 3-6 个月生活质量的独立关联，并针对相关协变量进行了调整。我们没有发现入组或平均 AChE、AChE/Hgb 或 BChE 活动水平与出院后 6 个月的结果之间有任何统计学上的显著关联。图 3在 EQ-5D 上显示认知障碍的几率、日常生活活动障碍的几率）以及健康相关生活质量改善的几率与第 25 个百分位酶水平相比的第 75 个百分位酶活性水平，以及列出整体关系的 P 值。图。S10-S12 分别显示随访时的酶活性水平和认知障碍概率、残疾概率和 EQ-5D 指数得分。胆碱酯酶活性和神经心理学结果。认知障碍（面板A和B）、日常生活活动障碍）以及 EQ-5D 中更好的健康相关生活质量（面板E和F ）的比值比（95% 置信区间） ) 第 75 个百分位数的乙酰胆碱酯酶 (AChE)、每血红蛋白乙酰胆碱酯酶 (AChE/Hgb) 和丁酰胆碱酯酶 (BChE) 活性水平与第 25 个百分位数的酶水平相比显示。还列出了P整体关系的价值。我们没有发现入组（第 1 天）或中位 AChE、AChE/Hgb 或 BChE 活动水平与出院后 6 个月的认知或功能障碍之间任何统计学上显著关联。

讨论

在这项前瞻性队列研究中，我们在几天内对重症患者进行即时检测，测量了 AChE、AChE/Hgb 和 BChE 酶的活性水平，我们发现特定日期较高的 AChE 活性与增加的几率相关精神错乱，尽管在归一化为 Hgb 时不会。此外，较低的 BChE 活性与较少的没有谵妄或昏迷的存活天数有关。我们没有发现出院后长达 6 个月的 AChE、AChE/Hgb 或 BChE 活动水平与认知障碍、残疾或健康相关生活质量之间的关联。人们对阐明危重病期间急性脑功能障碍（即谵妄和昏迷）的机制仍然很感兴趣，以便可以开发量身定制的治疗方法和患者管理方案。此外，将危重疾病期间的谵妄与幸存者的长期认知障碍联系起来的机制仍不清楚。大多数最近的动物和人类研究都集中在全身性损伤（例如脓毒症）上，导致炎症信号通过血脑屏障，导致小胶质细胞激活、神经炎症和神经递质改变，表现为急性脑功能障碍，然后导致慢性神经元改变和萎缩表现为长期的认知障碍。越来越多的数据支持胆碱能系统在调节炎症反应中的作用。在炎症状态下，胆碱能刺激会阻断内皮细胞激活和白细胞募集，而大脑乙酰胆碱的减少会触发 IL-1β、IL-6、TNFα 和其他炎症标志物的分泌增加。胆碱能损失可诱导小胶质细胞启动，导致周围炎症信号的中枢神经系统放大。事实上，已知许多抗胆碱能药物会诱发谵妄，并且早期研究发现血清抗胆碱能活性与谵妄有关。在谵妄中，胆碱能通路和神经影像学损伤也存在重叠。乙酰胆碱缺乏与执行功能障碍和记忆问题有关，抗胆碱能药物与认知改变有关。临床前数据支持增加胆碱能刺激可以减少脑部炎症和小胶质细胞激活，从而改善认知反应和毒扁豆碱（一种胆碱酯酶抑制剂）会随着乙酰胆碱水平的升高在大脑中产生抗炎作用。虽然增加乙酰胆碱可用性的胆碱酯酶抑制剂尚未显示可用于预防或治疗谵妄，但它们可用于治疗阿尔茨海默病以及抗胆碱能药物过量和谵妄的患者。测量乙酰胆碱水平在临床上不可行，但可以测量 AChE 和 BChE 的活性水平，包括通过使用便携式即时检测。此外，AChE 活性可以很容易地归一化，以解释在红细胞上发现的 AChE。测量活动水平可能有助于指导适当患者对谵妄的潜在治疗。主要存在于突触和红细胞膜中的 AChE 活性似乎与更慢性的胆碱能活性和神经功能缺损或脆弱性有关。AChE 活性增加，可能表明突触中乙酰胆碱的可用性较低，与术后谵妄和主要神经认知障碍的风险增加有关。在这项针对重症患者的队列研究中，我们发现 AChE 活性增加与谵妄概率增加独立相关（尽管当归一化为 Hgb 水平时并非如此），但与出院后的认知障碍或其他障碍无显著相关性。因此，这种急性脑功能障碍的潜在脆弱性并没有转化为长期缺陷。BChE 活性主要存在于血浆中，与重症患者的炎症增加、疾病严重程度和预后较差相关。因此，水平下降似乎是急性应激、炎症和潜在神经炎症的标志。在几项研究中， BChE 活性降低与术后谵妄风险增加有关，尽管这一发现并不普遍并且与痴呆症有关。我们发现，在危重病程早期，BChE 活性降低独立地与更严重的急性脑功能障碍相关，表现为较短的存活天数和没有谵妄或昏迷。这为 BChE 活性降低、炎症增加和急性脑功能障碍增加之间的联系提供了支持，但其活性随后并不能预测幸存者更持久的损伤。我们的研究有几个优点和局限性。该队列由内科、外科和外伤患者组成，增加了普遍性。训练有素的研究护士进行 RASS 和 CAM-ICU 评估，训练有素的神经心理学专业人员对认知、残疾和与健康相关的生活质量进行后续评估。我们使用前瞻性收集的数据来评估酶活性与急性和长期脑功能障碍之间的潜在关系。我们的局限性包括使用 AChE 和 BChE 活动作为胆碱能系统的标记，因为乙酰胆碱不能直接测量。同样，由于直接测量中枢神经系统炎症过程在许多患者中不可行，我们使用更容易获得的血浆标记物作为中枢神经系统病理学的替代物。我们的样本是在早上频繁的指定研究日收集的；然而，我们没有指定样本采集的确切时间，这会显示出 ACh 活性的昼夜差异。此外，我们没有收集每日服用的抗胆碱能药物，这可能会影响全身 AChE 和 BChE 水平。然而，使用即时评估使我们能够测量危重疾病、合并症和药物暴露情况下酶活性的当前状态，以评估当前功能水平与结果的关联。这项观察性研究无法证明酶与急性脑功能障碍之间的因果关系或直接的机制联系，尽管我们针对一些先验确定的混杂因素进行调整。

结论

我们发现血浆胆碱酯酶活性可预测危重病期间的急性脑功能障碍，但不能预测出院后的长期损伤。未来的研究应该评估通过血浆胆碱酯酶活性确定的选定患者的胆碱能调节是否可以减少急性脑功能障碍。

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