临床研究|老年患者肺癌根治术后谵妄的危险因素及列线图预测模型的建立

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老年患者肺癌根治术后谵妄的危险因素及列线图预测模型的建立      

李繁 黎仕焕 谢爽

海南医学院第二附属医院麻醉科 

通信作者：谢爽

【摘要】 目的 

探讨老年患者肺癌根治术后谵妄（POD）的危险因素，并在此基础上构建与验证预测POD发生风险的列线图模型。

方法 

选择择期全麻下行肺癌根治术老年患者580例，男349例，女231例，年龄≥65岁，ASA Ⅰ—Ⅲ级。根据术后3 d内是否发生POD将患者分为两组：POD组与非POD组。通过Lasso回归筛选与POD发生相关的临床变量，并采用多因素Logistic回归分析确定独立危险因素，以此建立预测POD发生风险的列线图模型。分别通过C-index、校准曲线和受试者工作特征（ROC）曲线验证模型的区分度、一致性和准确性，并采用决策曲线分析（DCA）确定模型的临床实用性。

结果 

有46例（7.93％）患者发生POD。多因素Logistic回归分析显示，年龄≥75岁、术前简易精神状态量表（MMSE）评分≤25分、术前预后营养指数（PNI）＜45、查尔森合并症指数（CCI）评分≥2分、鳞癌、术中低血压和手术时间≥3 h为POD的独立危险因素。以此构建的列线图模型经内部验证，该模型的C-index为0.864（95％CI 0.811～0.917）；校准曲线显示，该模型预测POD发生风险与实际POD发生风险平均绝对误差为0.038；ROC曲线显示，该模型预测POD发生风险的曲线下面积为0.866（95％CI 0.835～0.892），敏感性86.96％，特异性73.78％；DCA分析显示该模型具有较好的临床实用性。

结论 

年龄≥75岁、术前MMSE评分≤25分、PNI＜45、CCI评分≥2分、鳞癌、术中低血压和手术时间≥3 h是肺癌根治术老年患者POD的独立危险因素，依此构建的列线图模型对POD发生风险具有良好的预测效能。

【关键词】老年；肺癌根治术；术后谵妄；危险因素；列线图；预测模型 

术后谵妄（postoperative delirium，POD）是一种发生在术后急性期的急性、波动性神经功能障碍，以在意识状态、认知功能、注意力、记忆力、睡眠-觉醒周期、精神和行为等方面发生急性改变为主要临床特征［1-2］。肺癌根治术患者POD发生率为5%～16%，在老年患者中更为普遍，且与术后恢复差、住院时间延长、医疗费用增加、死亡率增高以及长期的认知功能和生活质量下降有关［3-5］。早期识别POD高危患者并针对性地制定个体化预防措施，对降低POD发生率至关重要，但目前临床中尚缺乏有效的POD风险评估工具［1］。与简单量化危险因素如年龄、手术时间等比较，疾病预测模型可有效地筛选高危患者，其中列线图是一种可以通过整合危险因素并实现图形化、可视化的风险预测模型，被广泛应用于肿瘤学领域［6-7］。然而，迄今为止较少有研究探讨列线图模型在预测老年肺癌根治术患者POD风险中的价值。因此，本研究拟通过应用Lasso回归和Logistic回归筛选老年肺癌根治术患者POD的危险因素，并以此构建预测POD发生风险的列线图模型，旨在为临床早期识别POD高危人群提供参考。

资料与方法

一般资料 

本研究为回顾性队列研究，经医院伦理委员会批准（LW2021174）。选择2016年1月至2021年10月接受择期全麻下行肺癌根治术老年患者，性别不限，年龄≥65岁，术前病理诊断为肺癌，并首次接受择期全麻下行肺癌根治术。排除标准：伴有精神病史、痴呆或术前、术中并发谵妄，酗酒或药物依赖，伴有严重视力、听力、语言功能障碍，不能进行有效沟通，伴有急性心脑血管疾病或急慢性感染，伴有重要器官衰竭、血液病、其他部位恶性肿瘤，围术期因其他原因导致意识障碍，术后3 d内死亡或临床资料不完整。

麻醉方法  

患者术前1 d 22：00开始禁食、禁饮，入手术室后常规监测生命体征、SpO2、ECG，术前留置颈内静脉导管、桡动脉导管并监测CVP、有创血压。麻醉诱导：丙泊酚1.5～2.5 mg/kg、舒芬太尼0.4～0.6 mg/kg和罗库溴铵0.5～1.0 mg/kg。双腔支气管导管插管连接麻醉机进行容量控制机械通气，VT 6～8 ml/kg，RR 10～12次/分，I∶E 1∶2，维持PETCO2 35～45 mmHg，单肺通气期间维持PETCO2 35～55 mmHg。麻醉维持：术中静脉持续泵入丙泊酚4～6 mg·kg-1·h-1、舒芬太尼0.1～0.2 μg·kg-1·min-1和顺式阿曲库铵0.1 mg·kg-1·h-1，并根据麻醉深度调整药物剂量，维持BIS 40～60，术中MAP、HR波动幅度不超过基线值的20%。

术毕均采用PCIA，镇痛泵配方：右美托咪定1 μg/kg、舒芬太尼2 μg/kg、托烷司琼15 mg加生理盐水稀释至100 ml，背景剂量1.5～2.0 ml/h，单次追加剂量1.5～2.0 ml，锁定时间15～20 min。手术结束后，待患者恢复自主呼吸，肌力恢复良好，拔除气管导管，继续观察15 min 后送回病房，病情危重患者按需带管送入重症监护病房，并接受相同的术后治疗和康复管理。

观察指标 

收集人口学信息和术前一般资料，包括性别、年龄、BMI、ASA分级、预后营养指数（prognostic nutritional index， PNI）（PNI≥50，营养良好；45≤PNI＜50，中度营养不良；PNI＜45，重度营养不良）、吸烟史（每天至少吸1支烟，连续吸烟1年以上和戒烟不足1年）、饮酒史（平均每日饮酒大于1个标准饮酒量，连续饮酒1年以上和戒酒不足1年，1个标准饮酒量相当于葡萄酒120 ml或啤酒360 ml或白酒45 ml）、基础疾病（包括慢性阻塞性肺疾病、高血压、2型糖尿病、冠心病、慢性颈/腰椎病、脑卒中、慢性胃炎/胃十二指肠溃疡等）并计算查尔森合并症指数（Charlson comorbidity index， CCI）、简易精神状态量表（mini mental state examination， MMSE）评分（0～30分，评分越高表示认知功能越好）、病理类型（鳞癌、腺癌和其他类型）以及术前肺活量（vital capacity, VC）、第1秒用力呼气量（FEV1）和FEV1与用力肺活量的比值（FEV1/FVC）等肺功能指标和实验室指标（Hb、LyC、Glu、TP、ALB、CRP）；手术相关资料，包括手术方式、肺切除方式、手术持续时间；术中指标，包括术中失血量、术中低血压（MAP＜60 mmHg或MAP下降幅度≥基线值的20％，并需要液体复苏或血管活性药物处理［8］）以及术中麻醉药物用量和输液量；术后情况，包括术后3 d内是否发生POD等。

根据术后3 d内是否发生POD将患者分为两组：POD组和非POD组。POD的判定标准：于术后1～3 d，参照文献［9］中意识模糊评估法（confusion assessment method， CAM），每日早晚两次（08：00—10：00和20：00—22：00）进行POD评估：（1）急性起病，意识状态波动；（2）注意力不集中；（3）意识水平下降；（4）思维紊乱；在（1）和（2）的基础，加上（3）和（4）中至少一条，即可诊断为POD。

统计分析 

采用SPSS 23.0统计软件对数据进行分析。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（M）和四分位间距（IQR）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。通过受试者工作特征（receiver operating characteristic， ROC）曲线确定指标的最佳截断值，并将其转化为二分类变量纳入下一步分析。然后纳入所有分类变量，应用R软件进行Lasso回归模型和多因素Logistic回归模型分析，筛选和确定独立危险因素，并依此构建列线图模型。采用Bootstrap法（重复抽样1 000次）对列线图模型进行内部验证，并分别通过一致性指数（index of concordance， C-index）、校准曲线和ROC曲线验证列线图模型的区分度、一致性和准确性；最后采用决策曲线分析（decision curve analysis， DCA）确定模型在不同阈值概率下的净获益，并绘制DCA曲线。P＜0.05为差异有统计学意义。

结  果

本研究共纳入患者580例，有46例（7.93%）患者发生POD。与非POD组比较，POD组年龄≥75岁、PNI＜45、CCI≥2、MMSE评分≤25分比例和术中低血压比例明显升高，BMI≥23.9 kg/m2比例明显降低（P＜0.05）（表1—2）。

采用Lasso回归模型对POD相关变量包括一般人口学资料、疾病基本特征以及围术期指标等15个分类变量进行筛选，结果显示，随着λ值增大，模型压缩程度越大，进入模型的自变量个数减少，当λ取最小值0.006 3时，在15个特征变量的基础上缩减为10个潜在的预测因素，包括年龄、BMI、吸烟、CCI评分、MMSE评分、PNI、病理类型、ASA分级、手术时间和术中失血量，并且在Lasso回归模型中具有非零系数（图1）。多因素Logistic回归分析结果显示，年龄≥75岁、MMSE评分≤25分、PNI＜45、CCI评分≥2分、鳞癌、术中低血压和手术时间≥3 h为老年肺叶切除术患者POD的独立危险因素（表3）。基于多因素Logistic回归分析结果，通过R软件建立老年肺叶切除术患者POD风险的列线图预测模型（图2）。

通过Bootstrap重复自抽样法对预测老年肺叶切除术患者POD风险的列线图模型进行内部验证，结果显示，列线图模型的C-index为0.864（95％CI 0.811～0.917），说明该列线图模型区分度良好；经过重复Bootstrap自抽样1 000次获得校准曲线显示，模拟曲线和实际曲线绝对误差为0.038，说明两条曲线走势轨迹基本一致，具有较强的一致性（图3）。

通过ROC曲线分析列线图模型的预测效能，结果显示，AUC为0.866（95％CI 0.835～0.892），敏感性86.96％，特异性73.78％（图4）。

本研究通过DCA曲线图进一步分析该模型的临床实用性，结果显示，当该模型的阈值在0.2～0.4时，该模型比其他模型有约0.15的临床获益优势（图5）。

讨  论

随着我国老年人口的增长，肺癌在该人群的发病率和病死率也呈现增加的趋势［10］。虽然，肺癌根治术在肺癌的治疗中继续发挥重要作用，但POD仍是接受肺癌根治术老年患者术后常见的一种并发症，并导致不良预后［4-5］。Hayashi等［3］通过CAM诊断标准评估570例接受肺癌根治术患者术后3 d内POD发生情况，结果发现POD发生率为6.67％。本研究结果显示，接受肺癌根治术老年患者POD发生率为7.93％，与上述研究基本一致。因此，目前接受肺癌根治术老年患者POD发生率仍较高，应引起临床重视。本研究结果还发现，年龄≥75岁、MMSE评分≤25分、PNI＜45、CCI评分≥2分、鳞癌、术中低血压和手术时间≥3 h为接受肺癌根治术老年患者POD的独立危险因素，依此建立的列线图预测模型经内部验证展示出良好的区分度、一致性、准确性和临床实用性。

既往研究［11］表明，疾病预测模型可有效地筛选POD高危患者，其中列线图预测模型被认为可更方便地应用于临床。但大多数POD预测模型均基于单一的传统统计学方法筛选风险因素，由于这些因素之间可能存在多重共线性与过拟合而造成模型的预测性能降低［11-13］。此外，Lasso回归方法能有效进行变量筛选和复杂度调整，从而避免变量共线性问题和提高统计效能［14］。因此，本研究采用Lasso回归模型筛选变量结合多因素Logistic回归分析确定危险因素的方法可能有利于提高所构建的列线图模型的预测效能。

在本研究中，列线图预测模型包括年龄、MMSE评分、CCI评分、PNI、鳞癌、术中低血压和手术时间七个变量。既往研究［15-16］表明，年龄越大，认知状况越差，慢性合并症数量越多，发生POD的风险越大。老年人随着年龄增长，脑白质逐渐退化，导致乙酰胆碱和胆碱能受体逐渐减少，造成中枢神经传递的功能改变；另一方面，认知功能下降可能与炎症反应和血脑屏障功能损伤有关，手术应激可引起的炎症反应进一步增强，刺激巨噬细胞释放炎性介质并通过血脑屏障，导致中枢神经组织中小胶质细胞激活、神经炎症和氧化应激，从而诱发POD的发生［17］。此外，对麻醉和手术的耐受性、系统储备和生理自我调节能力随年龄增长和慢性合并症增多而下降，导致麻醉和手术过程中脑细胞功能易损性增加［18-19］。PNI是基于白蛋白水平和淋巴细胞计数的一种营养状态评估指标，也是反映机体炎症反应程度的生物学标志物。Park等［20］研究表明，PNI值越低，接受肺癌根治术患者POD的风险越大，本研究再次证实了这一结果。PNI降低表明机体存在营养不良和炎症反应增强，这将导致POD的发生发展。既往研究［3］发现，与其他病理类型患者比较，鳞癌患者年龄更大并伴有更多的慢性合并症，且更容易受到氧代谢紊乱的影响，导致POD发生风险更高。Soh等［21］研究显示，术中低血压是老年脊柱大手术患者POD的独立危险因素，本研究结果与之类似，其中机制可能与脑血流量减少所致的大脑皮质及皮质下缺血-再灌注损伤有关［22-24］。Wang等［25］研究表明，手术持续时间超过3 h的老年患者POD发生率几乎是手术持续时间少于3 h的6倍。由于老年患者的生理自我调节能力降低，手术时间越长，老年患者的应激水平越明显，对胆碱能和血清素途径产生不利影响，容易导致POD；此外，由于老年患者脑血管弹性差，在手术时间较长的过程中，血源性颗粒更容易形成脑微栓子，导致脑缺血缺氧，增加POD的发生概率［25］。

综上所述，年龄≥75岁、术前MMSE评分≤25分、PNI＜45、CCI评分≥2分、鳞癌、术中低血压和手术时间≥3 h为接受肺癌根治术老年患者POD的独立危险因素，依此构建的列线图模型对POD发生风险具有较高的预测效能和临床应用价值，将有助于临床医师以一种更容易理解的工具对接受肺癌根治术老年患者POD风险进行筛查和评估，并通过对高危个体采取针对性干预措施以达到防治POD的目的。

参考文献略。

DOI:10.12089/jca.2022.10.001

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编辑：Michel.米萱

校对：Mijohn.米江

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