【醉仁心胸】胸科手术中采用驱动压指导机械通气对术后肺部并发症发生率的影响：一项多中心随机临床试验

机械通气对于危重症患者和接受大手术的患者必不可少，但同时也会引发许多潜在风险，包括肺容积伤、气压伤、由肺泡反复塌陷和重新复张造成的剪切应力伤；保护性通气策略旨在机械通气过程中尽量减少这些损伤。目前已报道过多种保护性通气技术，通常是指使用低潮气量结合适量的呼气末正压PEEP，使用或不使用肺复张手法等。驱动压在机械通气诸多参数中与术后肺部并发症存在一定关联。机械通气过程中以气道驱动压力形式出现的肺泡应力和应变可造成气压伤，导致术后肺部并发症；然而驱动压指导通气是否可减少术后肺部并发症结果不一，且缺乏高质量的研究证据。近期发表在British Journal of Anaesthesia上的一项大型多中心随机试验目的是明确在胸外科单肺通气时降低驱动压力是否可以减少高风险人群的术后肺部并发症。结果显示，与传统的保护性通气策略比较，降低驱动压力并不能没有减少术后7天内的肺部并发症，但却提高了氧合和肺力学指标。研究具体细节如下。                      

摘要

背景：气道驱动压即气道平台压减去呼气末正压PEEP，是肺泡应力和应变的替代指标，临床上容易测量。然而，应用此指标对于是否能减少术后肺部并发症的发生仍不清楚。                      

方法：在这项多中心试验中，接受肺切除手术的患者被随机分为两组：1.驱动压力组（n=650）：接受肺复张策略/个体化呼气末正压以提供最低的驱动压力；2.传统保护性通气组（n=650）：PEEP固定在5cmH2O。主要结局指标是术后7天内的肺部并发症。                      

结果：改良治疗意向分析包括1170例患者（均值[标准差]；年龄，63 [10]岁；47%为女性）。驱动压力组平均驱动压为7.1 cmH2O，传统保护性通气组为9.2 cmH2O（平均值差异[95%置信区间，CI]；2.1 [ 2.4-1.9] cmH2O；P<0.001)。肺部并发症的发生率两组间无显著差异：驱动压力组（233/576，40.5%）与保护性通气组(254/594，42.8%）（风险差异-2.3%；95% CI，-8.0%-3.3%；P=0.42）。驱动压力组术中肺顺应性（均值[标准差]，42.7[12.4] vs 33.5[11.1]ml cmH2O-1；P<0.001）和PaO2（中位数[四分位数间距]，21.5 [14.5至30.4] vs 19.5 [13.5至29.1] kPa；P=0.03）较高、补救通气的需要频率较低（6.8% vs 10.8%；P¼0.02）。                      

结论：在肺切除手术中，与传统的保护性通气相比，驱动压指导机械通气可改善术中的肺力学指标，但并不降低术后肺部并发症的发生率。                      

背景

机械通气对于危重症患者和接受大手术的患者必不可少，但同时也会引发许多潜在风险，包括肺容积伤、气压伤、由肺泡反复塌陷和重新复张造成的剪切应力伤；保护性通气是尽量减少这些损伤的重要方法。目前已报道过多种保护性通气技术，通常是指使用低潮气量结合适量的呼气末正压PEEP，使用或不使用肺复张手法。       

接受肺切除术的患者由于存在既往肺部疾病、手术损伤大、肺实质部分切除、术中需要单肺通气等损伤因素，因此肺部并发症的风险显著增加。尽管越来越多地采取了“肺保护”措施，但肺部并发症的总体发生率仍然很高。并且，最近的一项多中心队列研究发现传统的保护性通气策略并不能降低肺切除术后肺部并发症的发生率。                      

气道驱动压较易测量，为平台压减去PEEP，是肺泡应变和应力的替代指标，与静态肺顺应性呈反比关系。气道驱动压是与机械通气患者不良结局唯一独立相关的通气参数；在不影响急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者或接受大手术患者驱动压时，潮气量、平台压和PEEP与肺部并发症或死亡率无关。除了这些回顾性研究外，最近的单中心试验提供了初步证据，表明在胸外科和开腹手术中主动降低驱动压可减少肺部并发症。然而由于现有研究的样本量不足和范围局限，以及缺乏降低驱动压的标准化技术，降低驱动压对改善结局有效性的最终结论仍不确定。                      

我们拟进行一项大型多中心随机试验（驱动压[DP]试验），来明确与传统的固定PEEP（5 cmH2O）的保护性肺通气方案相比，采取系统性肺复张策略和个体化PEEP滴定策略减少气道驱动压（驱动压指导的通气）的通气方案是否可以减少肺切除术后7天肺部并发症的发生。                      

方法

DP试验是一项由研究者发起的、多中心、随机对照、患者和评估者双盲试验，采用双臂平行设计以评估驱动压指导通气与传统通气方案相比的优越性。该试验于2020年3月至2021年4月在韩国的6家医院进行。每个医疗中心的伦理委员会都批准了试验方案，所有参与者在登记前都提供了书面知情同意。我们在clinicaltrials.gov（研究标识符：NCT04260451）注册了该研究方案。本研究遵循报告试验综合标准（CONSORT）指南。该试验的细节在补充材料和研究方案中。这些数据可根据合理要求通过通讯作者（hyunjooahn@skku.edu）处获得。                      

纳入标准和随机化

对计划进行择期肺切除术（肺段切除术、肺叶切除术、双侧肺叶切除术、袖状肺叶切除术、全肺切除术）的成年患者进行筛选。纳入标准为19岁或以上、ASA I-III 级、预期单肺通气时间＞60分钟。排除标准为心力衰竭、肺大疱/肺小疱、气胸、妊娠、术前吸氧或机械通气、非肺部手术以及拒绝参与试验的患者。剔除标准为：撤回知情同意、实际单肺通气时间<60分钟、手术取消、意外非肺部手术、低血容量性休克或术中出现严重低血压。                      

获得书面知情同意后，将符合条件的患者按1：1的比例随机分配，分别接受驱动压指导的通气策略（驱动压组）或传统保护性通气策略（保护性通气组）。采用中央随机，分层随机主要根据术前肺功能测试（A类：一氧化碳扩散能力[DLCO]＜60%；B类：DLCO≥60%和1s用力呼气量[FEV1]＜60%；C类：DLCO≥60%和FEV1≥60%）。该试验是部分盲法；麻醉主治医师了解指定分组，但受试者、外科医生、评估者和统计团队不知道具体分组。                      

方案流程

驱动压组在手术期间（机械通气开始时、单肺通气开始时和再次双肺通气时）进行三次降低驱动压的操作。降低驱动压操作包括以肺复张手法复张塌陷肺泡和个体化PEEP滴定达到最低驱动压。肺复张手法是将PEEP从5cmH2O开始以5cmH2O的间隔增加至15 cmH2O之间，维持4至5个呼吸周期（容量控制模式，通气频率10次/min，吸气：呼气[I：E]比=1：1）。随后，以递减的方式滴定PEEP，从10 cmH2O开始以1 cmH2O的间隔减少至0 cmH2O。采用PEEP滴定法，分别在每个PEEP水平上进行5个呼吸周期（容量控制模式，通气频率12次/min，I：E比=1：2）。在手术过程中使用最低驱动压的PEEP水平。                      

在保护性通气组中，患者在机械通气开始时接受相同的肺复张策略以应对面罩通气和气管插管过程中产生的肺不张；随后，应用5 cmH2O的固定PEEP、潮气量（在双肺和单肺通气期间分别为8 ml/kg或5 ml/kg ）和相同的I：E比。                  在两组中，如果平台压达到30 cmH2O则停止肺复张以避免气压伤。手术过程中，两组在双肺和单肺通气时均分别接受50%和80%的FiO2。将通气频率调整在10-18次/min的范围内以保持呼气末二氧化碳在4.5-6.0 kPa之间。当SpO2低于90%时进行补救通气：重新进行双肺通气或对术侧肺应用CPAP。通气策略的细节如图1所示。                       

结局和随访

主要结局是术后7天内肺部并发症的发生。记录以下肺部并发症：低氧血症（SpO2＜90%）、术后2天或之后需要氧疗、初始呼吸机支持超过24 h、再插管和机械通气、气管切开、肺炎、脓胸、需要支气管镜检查的肺不张、ARDS、术后急性肺损伤以及由于持续气胸或胸腔积液、支气管胸膜瘘、对侧气胸和肺栓塞而留置胸管超过5天。定义基于胸外科医师学会（STS）普通胸外科数据库；STS普通胸外科数据库数据规范版本2.41。异常情况包括：（1）对ARDS的定义基于柏林定义，需要使用PEEP或CPAP；（2）低氧血症（SpO2＜90%）和术后第2天或之后需要氧疗；（3）通气时间＞24h而不是48 h；（4）术后急性肺损伤发生增加，是因为一些患者符合ARDS标准，采用面罩或鼻导管吸氧治疗，而没有接受PEEP或CPAP。                      

次要结局包括PaO2、PaO2：FiO2比、启动单肺通气15min后静态肺顺应性、术后第一天C-反应蛋白、术后前3天输血、术后7天肺外并发症、ICU和住院时间、再入院率和术后30天死亡率。                      

我们还获得了相关不良事件（安全结局）的数据，包括肺复张期间的动态过度充气、因血流动力学不稳定而中断肺复张以及需要抢救通气。                      

数据分析                      

本研究预计驱动压组与保护性通气组相比，肺部并发症可以相对减少30%。选择30%的相对减少是基于我们先前预计的临床意义，并与其他大型机械通气试验相一致。假设保护性通气组肺部并发症发生率为19%，需要1170例受试者达到效力80%，显著性水平为0.05。我们预计剔除率为10%，最终样本量确定为1300例。       

所有分析均根据修改后的意向治疗原则进行，该原则包括接受随机分组的患者，并只排除预先设定的排除病例。在意向治疗人群中对主要终点进行了敏感性分析，使用多重插补来解释从最差到最好的各种可能情况下缺失的数据。描述性统计数据以均数（标准差[SD]）、中位数（四分位数间距[IQR]）或频率（百分比）表示。在对主要结果和二分类次要结果的分析中，提出了发生率风险差异和风险比，并为每个点的估计提供了95%的Wald置信区间。对于其它离散变量，组间受试者的比例采用χ2检验或Fisher确切概率法进行比较。对于连续变量，根据数据的正态性，采用Student-t检验或Manne-Whitney U-检验评估组间差异。采用logistic回归进行预定义的亚组分析，包括治疗组、亚组变量和交互项。                      

所有统计分析均为双侧分析，显著性水平为0.05。对于次要终点，没有使用多重比较调整。因此，除主要结果外，所有分析都是探索性的。数据分析使用SAS 9.4和R 4.1.0来执行。                      

结果

受试人群

2020年3月至2021年4月，共有1654名患者符合纳入标准，1300名患者被纳入研究。在接受随机分组的1300名患者中，有130名患者在随机分组后被排除。共计1170名受试者（驱动压组和保护性通气组分别为576名和594名受试者）被纳入最终修改的意向治疗人群（图1）。                      

图1. 研究流程图

研究人群的基线和术中特征见表1。手术患者中ARISCAT呼吸风险评分的平均值（SD）得分为39（10），表明大多数研究对象有中至高度的肺部并发症风险因素。研究人群的大部分基线和手术特征在组间保持平衡；驱动压组房颤比例较高（3.7% vs 1.5%；P=0.02），保护性通气组重度饮酒者比例较高（9.0% vs 13.8%；P=0.01）。                      

表1. 研究人群的基线和术中特征

对驱动压和静态肺顺应性的影响

在整个手术过程中，驱动压组的驱动压明显低于保护性通气组（图2和补充表）。单肺通气PEEP滴定后驱动压平均差为2.1 cmH2O（95% CI，-2.4至-1.9）（驱动压组与保护性通气组；平均[SD]，7.1 [1.8] vs 9.2 [2.6] cmH2O；P＜0.001）。驱动压组和保护性通气组的驱动压均随时间的推移而增加，而各组间驱动压力的差异也随时间的推移而减小。在整个手术过程中，驱动压指导的通气与常规保护性通气相比增加了静态肺顺应性（平均[SD]，42.7[12.4] vs 33.5[11.1]cmH2O；P＜0.001，单肺通气时PEEP滴定后立即出现显著差异）。                      

图2 术中呼气末正压、驱动压和静态肺顺应性 图2 (a) 呼吸末正压（PEEP）(b) 驱动压 (c) 静态肺顺应性

主要和次要结果

所有受试者均有主要结果的数据。有针对性的降低驱动压的干预措施并未降低肺部并发症发生率：术后第7天，驱动压组有233例（40.5%）发生了肺部并发症，保护性通气组254例（42.8%）发生了肺部并发症（风险差-2.3%；95%可信区间[CI] -8.0%至3.3%；相对风险0.95；95%CI 0.83至1.08；P=0.42，表2和图3）。在主要复合结果的任何组成部分方面，各组之间没有差异。在肺部并发症中，驱动压组和保护性通气组（P=0.25）分别有0例（0%）和3例（0.5%）发生ARDS，驱动压组和保护性通气组术后急性肺损伤分别有7例（1.2%）和14例（2.4%）（P=0.14）。术后30天内，驱动压组无一名受试者（0%）死亡，保护性通气组有1名受试者（0.17%）死亡。这些结果与敏感性分析的结果相一致，以解释最初的意向治疗人群。          

表2.  主要研究结果和次要研究结果

图3. 驱动压指导通气组和保护性肺通气组肺部并发症复合结局及各分项的发生率

驱动压力指导的通气对肺部并发症的影响在预先指定的各亚组中没有差异（图4）。发生肺部并发症的危险因素如年龄、肥胖、ARISCAT评分较高、肺部基础疾病、肺功能检查结果较差、较长时间的单肺通气等，均未改变治疗效果。                      

图4. 亚组术后肺部并发症的相对危险比

在单肺通气过程中，除PaO2、PaO2/FiO2比外，其他次要结果均无差异（表2）。驱动压组的中位PaO2（IQR）高于保护性通气组（单肺通气开始后15 min，21.5 [14.5-30.4] vs 19.5 [13.5-29.1] kPa；P=0.03）。驱动压组的PaO2/FiO2比高于保护性通气组（单肺通气开始后15 min；中位数[IQR]，27.7 [18.5-38.5] vs 24.4 [16.8-37.5] kPa；P=0.03）。                      

在事后分析中，肺部并发症随着驱动压的增加而增加（驱动压的每个分位数的比值比=1.07，总共8个分位数，95% CI 1.016-1.118；P=0.008）。然而，这种关联是非线性的。肺部并发症在驱动压为9 cmH2O及以上时达到平台期(P=0.02，为非线性）。                      

安全性结果

驱动压组术中抢救性通气需求低于保护性通气组（576例中39例[6.8%] vs 594例中64例[10.8%]；P=0.02）。两组的动态肺过度充气和需要停操作进行肺复张发生率无显著差异（576例中5例[0.87%] vs 594例中2例[0.34%]；P=0.28，576例中5例[0.87%] vs 594例中2例[0.34%]；P=0.28）。                      

讨论

在这项接受肺切除术患者的多中心随机试验中，与常规通气组相比，驱动压指导的通气策略并没有降低术后7天肺部并发症的发生率。这一结果在肥胖和潜在肺部疾病的高危患者中也没有变化。虽然驱动压组术中肺顺应性和PaO2显著增高、以及需要抢救性通气治疗的低氧血症发生率较低，但这种益处并没有转化为在临床上可显著性降低肺部并发症或肺外并发症的发生率、住院或全因死亡率。                      

虽然许多回顾性和观察性研究提示高驱动压与发病率/死亡率之间存在密切关系，建议驱动压可作为一个新的通气指导目标，但驱动压指导的通气策略的可行性及其对临床结果的影响评估只在小样本单中心随机试验中进行。一项胸外科研究（n=292）报道驱动压指导的通气策略降低了术后3天肺部并发症的发生。由于干预措施存在一些重要方法上的差异，因此与本研究进行直接比较时受到影响。例如，研究方法中PEEP处理细节不同（递增PEEP滴定法vs 多次递减的PEEP滴定法），基于墨尔本评分肺部并发症的复合终点指标不同，研究样本量不同、手术人群异质性不同。此外，当随访期延长到术后7天时，未观察到预后的改善。鉴于这些局限性，这项临床试验的临床意义尚不明确。另外在一项开腹手术（n=134）中，驱动压指导的通气策略降低了术后肺部并发症评分2分及更多（术后7天内出现咳痰、支气管痉挛、低氧血症、肺不张、高碳酸血症等两个或多个项目时得分为2分或2分以上）。这项研究研究者在手术中长达64min内进行了一次手法肺复张操作和增量PEEP滴定，这可能影响了驱动压测量的实用性和精度。                      

与以往的研究相比，肺复张后的PEEP减量滴定是一种更常用的技术，由于肺的滞后现象，可以在较低驱动压下保持肺泡开放。这种方法有助于更有效地降低驱动压（在本研究中PEEP为2.1 cmH2O，而在之前的胸外科和腹部手术研究中分别为1 cmH2O和1.8 cmH2O）。这两项研究都未显示住院时间和30天死亡率有显著差异。

单肺通气患者个体化肺复张通气策略试验（iPROVE）比较了腹部手术患者开放性肺通气（40cmH2O的肺复张和基于最大呼吸系统顺应性的PEEP）与常规保护性通气（PEEP 5 cmH2O）。虽然试验方案并不是专门针对驱动压，但驱动压这个变量在干预中降低了。开放性肺通气组主要结局的发生率未降低，包括肺部和全身并发症，但次要结局的肺部并发症发生率较低（39% vs 48%；P=0.047）。然而，这种潜在益处不能归因于术中开放性肺通气或由此导致的驱动压降低，因为术后使用CPAP会影响结果，并且没有对不同分组进行多重比较。虽然开放性肺通气有降低气道驱动压的潜力，但也存在潜在的危害。在一项著名的ARDS试验中，由于气压伤和增加血流动力学的不稳定，积极的开放性肺通气策略导致28天全因死亡率增加。为了在开放性肺通气时尽量减少肺部和血流动力学波动的发生，我们进行了较低水平的肺复张（平台压<30 cmH2O），并滴定PEEP以达到最小化的驱动压。在本研究中，血流动力学不稳定（0.34-0.87%）和使用正性肌力药物/血管升压药（6.7%-7.6%）的发生率非常低。                      

本研究驱动压干预对主要研究终点无显著影响，可能与两组间驱动压差异相对较小有关。虽然肺泡力学和气体交换明显改善，但这种差异仍然不足以引起临床结果的显著改善。在以往和目前的研究中，驱动压降低等于或少于2 cmH2O，且两组之间驱动压的差异随着时间的推移而减小；驱动压组和保护性通气组在单肺通气45 min后，平均驱动压分别增加到9.7和10.6 cmH2O。因此，肺复张和PEEP滴定不足以维持驱动压的降低。      

驱动压/肺部并发症的关系也会影响我们对主要结果的解读。ARDS患者的驱动压和死亡率之间呈线性关系，但这并非手术患者的肺部并发症。先前的回顾性研究发现肺部并发症与胸外科手术后驱动压或改良驱动压（峰压减去PEEP）之间无显著关系。在我们的研究中，肺部并发症与驱动压之间的关系是非线性的，并且在驱动压为9 cmH2O时达到了一个平台期。两组患者的平均驱动压值都接近于曲线的平台部分，这可能进一步降低了我们判别临床上显著减少肺部并发症的能力。        在次要结果中，驱动压组表现出氧合改善和抢救性通气需求的减少。先前的研究也表明，使用PEEP滴定可以改善氧合作用。这种氧合益处可能是肺复张和患者特异性PEEP的直接结果。驱动压指导的通气是一种有用的通气策略，可以改善手术患者肺泡力学和气体交换，特别是在单肺通气期间，尽管它没有导致临床主要结果的显著差异。                       

这项试验有几个显著的优势。这是迄今为止规模最大的研究，也是唯一一项评估外科手术人群中驱动压指导通气的大型多中心试验。作为一项在单肺通气下肺切除术的研究，该试验检验了试验干预对肺部并发症高危人群的影响，可能增加了干预的假定效果。通过采用隐蔽分配、改良的治疗意向分析来控制偏差，即仅排除预定义的退出病例，并且没有随访损失。方案偏倚并不常见，因此可以将执行偏差最小化。                      

这项研究存在一定的局限性。首先，我们没有测量内源性（自动）PEEP。内源性PEEP的存在使得实际驱动压被高估。然而，手术室内呼吸机不能测量内源性PEEP。第二，气道驱动压可能不能准确反映经肺驱动压，后者对肺泡力学和肺损伤具有更大的生理意义。需要用食管测压法测量经肺驱动压。然而，在大多数患者和手术中，气道驱动压是经肺驱动压的合理替代指标。第三，降低驱动压也可以通过减少潮气量来实现，这是本试验没有研究的方法。在单肺通气过程中，高碳酸酸血症和呼吸性酸中毒很常见，使用低潮气量会进一步加重。高碳酸酸血症可以通过增加通气频率而减弱，但高通气频率会增高固有PEEP，与高潮气量或高驱动压一样存在不利影响。第四，虽然主要结果是多种肺部并发症的复合结果，在之前的研究中已被广泛用作主要结果，但复合结果中的要素与通气模式之间的病理生理联系可能不同。与容积伤和肺损伤直接相关的结局事件，如ARDS、术后急性肺损伤、肺炎和对侧气胸，可能与复合结果中包含的其他结局事件相比，与通气更为密切相关。纳入其他类型结果事件，如果与通气（如延长通气支持、空气泄漏）无关，也有可能影响研究结果。虽然ARDS（0 [0%]和3[0.5%）)和术后急性肺损伤（7 [1.2%]和14[2.4%]）的发生率在驱动压组和保护性通气组中均太低而不能进行有效比较，但与既往的胸外科试验一致，表明进一步研究仅限于与肺损伤直接相关的结果是必要的。第五，我们选择肺切除术是因为（1）术后肺部并发症发生率高；（2）其发生率对患者个体预后、经济成本和住院时间影响较大；（3）大量证据表明保护性通气策略有益于该手术人群。然而，手术操作的有害影响也可能显著影响肺部并发症的发生，潜在地干扰了我们识别变量影响的能力。第六，我们将PEEP限制在10 cmH2O，因为（1）缺乏证据表明较高水平的PEEP是有益的，（2）有大量证据表明较高水平的PEEP会造成伤害。具体来说，既往关于PEEP的试验和一项荟萃分析一直未能证明较高水平的PEEP与临床结果改善相关，但证明了潜在的过度扩张相关的肺损伤和血流动力学紊乱。本研究中使用的PEEP水平与当前的指南和肺切除术中的建议一致。然而，可能某些患者受益于更高水平的PEEP。                      

综上所述，与胸外科常规保护性通气策略相比，驱动压指导的通气改善了肺泡力学和气体交换，但并没有减少术后7天肺部并发症的发生率。我们的研究结果并不支持在肺切除术患者中常规使用驱动压指导的通气策略以减少术后肺部并发症的发生率。然而，对于高危患者和其他手术人群进行驱动压指导通气的进一步研究是有必要的。                      

姚海霞 译

邱郁薇 吴镜湘 校