肝细胞癌的免疫疗法(上)：免疫单药治疗

2022-12-13 11:14 找药宝典

事实上，越来越多的证据已经证明了免疫联合治疗策略对治疗HCC的益处，将免疫疗法与其他疗法相结合的疗法有望改善晚期肝细胞癌的临床结果。

免疫检查点是一种免疫调节机制，通过免疫共抑制受体信号传导阻止强烈的免疫反应破坏健康细胞。癌细胞利用免疫检查点逃避免疫监视。几种抑制性免疫受体，包括但不限于PD-1、CTLA-4、TIM)、LAG3和TIGIT，已经在癌症中被鉴定和描述。免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors, ICIs)靶向抑制性免疫受体信号，使肿瘤免疫微环境从促癌重编程为抗癌，许多ICIs已转化为癌症患者的治疗方法。

目前ICIs在二线治疗晚期HCC的早期I/II期临床研究显示出良好的耐受性，证实了ICIs在晚期HCC治疗中的作用。目前已经开展的数项临床试验来测试ICI单药治疗HCC，其中一些获得了FDA的批准。

纳武利尤单抗

CheckMate 172是一项开放标签、单组、I/II期试验，包括剂量增加期和剂量扩大期，纳入262例晚期HCC患者(有或没有索拉非尼暴露，48例在剂量增加期，214例在剂量扩大期)。在剂量增加阶段未检测到剂量限制不良事件，剂量扩大选择3 mg/kg。在剂量扩大期，纳武利尤单抗(一种PD1抑制剂)单药治疗可获得20%的缓解率，中位缓解持续时间为9.9个月。重要的是，在HCC人群中观察到的不良事件与用纳武利尤单抗治疗的其他实体肿瘤相似纳武利尤单抗随后获得FDA加速批准，作为索拉非尼之后的二线治疗药物。

CheckMate 459是一项验证性、国际性、开放标签的III期研究，比较了纳武利尤单抗和索拉非尼在一线治疗晚期HCC患者中的疗效。研究的主要终点是OS。纳武利尤单抗组的mOS为16.4个月，而索拉非尼组为14.7个月(HR 0.85, 95% CI 0.72-1.02, p=0.075)。该研究的预定义显著性水平p=0.0419未达到。由于CheckMate 459研究未达到预定的主要终点，美国FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)投票反对(5:4)继续加速批准纳武利尤单抗用于二线治疗，随后Bristol Myers Squibb主动撤回了批准。

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帕博利珠单抗

帕博利珠单抗单药疗法首次在一项国际、多中心、开放标签、单臂II期研究中证明了其活性，有效率为18%，该研究纳入了104例先前接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者31鉴于有希望的结果，帕博利珠单抗于2018年11月获得FDA加速批准，作为晚期HCC的二线治疗药物。然而，随后的随机、双盲、III期试验KEYNOTE 240评估帕博利珠单抗作为晚期HCC的二线治疗方案，未达到其OS和PFS的主要终点(首次中期分析时预定义的单侧显著性阈值p=0.002，最终分析时p=0.0174)。KEYNOTE 240研究以2:1的随机化比例招募了413名患者，使用帕博利珠单抗或安慰剂。在第一次中期分析中，帕博利珠单抗的mOS为13.9个月，而安慰剂组为10.6个月(HR 0.781, 95% CI 0.611-0.998, p=0.0238)， mPFS为3.0个月，安慰剂组为2.8个月(HR 0.718, 95% CI 0.570-0.904, p=0.0022)。因此，KEYNOTE 240试验中的OS和PFS未达到预定的统计显著性。然而，FDA ODAC建议继续加速批准(投票结果为9比0)，因为帕博利珠单抗作为二线治疗的潜在好处，特别是对于不适合一线免疫治疗的患者。

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一项类似的III期研究KEYNOTE 394纳入了453例晚期HCC患者(仅限亚洲患者)，以2:1的随机分组，帕博利珠单抗或安慰剂作为二线治疗。研究的主要终点是OS，最终分析OS优势的预定义p值边界为0.019。帕博利珠单抗显著改善mOS (14.6 vs 13.0个月，HR 0.79, 95% CI 0.63-0.99, p=0.0180)。这些数据进一步支持了帕博利珠单抗作为immunotherapy-naïve患者晚期HCC的二线治疗选择的作用。

替雷利珠单抗

替雷利珠单抗(一种PD1抑制剂)首次在一项II期研究(RATIONALE-208, NCT03419897)中评估，研究对象为249例Child-Pugh a期和BCLC B/C期肝功能患者，这些患者之前至少接受过一种治疗方案。替雷利珠单抗的总有效率为13.6% (95% CI 9.5%-18.7%)。mPFS为2.7个月(95% CI 1.6 ~ 2.8)， mOS为13.5个月(95% CI 0.9 ~ 15.8)因此，在亚洲开展的一项全球性、III期、随机、开放标签研究——RATIONALE 301，评估了一线环境下替雷利珠单抗和索拉非尼的疗效该试验的最终分析最近在欧洲医学肿瘤学会(ESMO) 2022年大会上发表，报告称该研究已达到674例患者的非劣OS的主要终点，替雷利珠单抗组mOS为15.9个月，索拉非尼组mOS为14.1个月(HR 0.85, 95% CI 0.712-1.019, p=0.0398)。替雷利珠单抗与更高的缓解率(14.3% vs 5.4%)和更长的缓解持续时间相关(中位数36.1个月vs 11.0个月)，尽管与索拉非尼组的3.6个月相比，替雷利珠单抗组的mPFS为2.2个月。替雷利珠单抗的耐受性通常优于索拉非尼, 3级或以上不良事件较少，导致停药的不良事件也较少。

如上所述，单药免疫疗法虽然在治疗HCC方面显示出良好的效果，但有效率仍然很低。尽管有一些临床试验展现出希望，但只有一部分HCC患者对这种类型的治疗有反应。HCC的免疫治疗耐药可归因于肝脏的免疫耐受以及肿瘤诱导的免疫逃逸。为了克服HCC的免疫治疗耐药性，确定可以将HCC肿瘤微环境从免疫“冷”转变为“热”的靶点是有益的，从而增强对免疫治疗的反应性。事实上，越来越多的证据已经证明了免疫联合治疗策略对治疗HCC的益处，将免疫疗法与其他疗法相结合的疗法有望改善晚期肝细胞癌的临床结果。

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