辛永宁教授：肝纤维化进程中门脉压力与胆管压力研究进展

作者/辛永宁，胡豆豆，毕研贞，尤文铮

在肝纤维化的机制进程中，门脉高压的研究大多聚焦于胶原沉积和血管生成学说，往往忽略了胆管增生的因素。近年来，肝内胆管动态演变对肝纤维化程度的预测价值逐步受到关注。

在“2022年天津市医学会肝病学分会学术年会”中，青岛市市立医院辛永宁教授作“肝纤维化进程中门脉压力与胆管压力研究进展”学术分享，肝胆相照平台特邀辛永宁教授团队将内容进行提炼分享，供临床医生参考。

肝纤维化的形成机制

1 肝纤维化的机制及形成过程

肝纤维化是肝脏在慢性炎症的作用下，肝组织反复损伤修复的一种反应。一般是弥漫性纤维结缔组织的沉积，主要表现就是肝细胞外基质（ECM）过度沉积。肝脏星状细胞（HSC）的激活是肝纤维化发生的中心环节。大致的过程主要是：各种病因引起肝脏损伤→Kupffer细胞的激活→分泌大量促炎的细胞因子→静止期的HSC被激活→ECM代谢失衡 →肝纤维化。

肝纤维化发病机制图（图片引自幻灯）

肝纤维化的形成包括两个重要阶段：

（1）起始阶段：肝损伤发生以后产生细胞因子激活肝星状细胞，进一步产生纤维性的胶原过多沉积，影响了肝细胞与血液的物质交换；

（2）扩展阶段：肝星状细胞进一步发展成多种表型，增生型、收缩型，通过自分泌效应维持和扩展其激活状态，进而产生大量ECM，使得肝纤维化形成、扩大、加重。

2 肝纤维化研究的三个重要阶段

（1）上个世纪60年代前--形态学观察时期：局限于观察肝脏结缔组织含量增加，大体病理改变（静态观点）；

（2）上个世纪60-80年代--生理学研究时期：研究涉及结缔组织成分的理化、免疫、超微结构；胶原的形成与降解细胞间相互作用细胞因子的作用方面（动态观点）；

（2）上个世纪80年代以后--动力学研究时期：进入活体研究，涉及肝纤维化形成的网络学说及其反馈调节系统；细胞分子生物学及基因表达的改变；肝纤维化过程中的HSC作为主要效应细胞的改变；人体纤维化疾病的多领域协同研究（细胞和分子生物学）。

3 多维度认识肝纤维化

（1）从形态学讲：肝结缔组织（间质细胞、纤维、基质--蛋白多糖和非胶原糖蛋白）异常增生，肝窦毛细血管化（基底增厚和窦内皮细胞窗孔消失）；

（2）从生化学讲：ECM合成、分泌增加，降解减少，肝内沉积增加，肝纤维化逐渐形成，即瘢痕形成；

（3）从细胞学讲：产生ECM的主要细胞HSC被激活成肌成纤维细胞（MFB）增殖，合成、分泌大量的ECM，促ECM降解物质合成减少；

（4）从免疫学讲：近来认为肝纤维化是CD8细胞介导的疾病；

（5）从基因水平讲∶参与ECM代谢的基因调控失调，造成肝纤维化。

4 肝纤维化发生的主要信号通路

（1）趋化因子信号：促进细胞向损伤部位迁移，通过增加细胞数量和放大炎症从而增强纤维发生；

（2）脂肪因子信号：是纤维发生关键介质。瘦素可促进HSC的纤维发生，提高TIMP-1的表达；

（3）神经内分泌调节：激活HSC表达特定的受体，最显著的调节是大麻素2-AG信号；

（4）血管生成信号：HSC主要通过PDGF和VEGF信号在血管生成与内皮细胞相互作用中扮演关键角色；

（5）还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶信号通过产生氧化剂应激和激活HSCs、Kupffer细胞和巨噬细胞介导肝脏损伤和纤维化。

肝纤维化进程中

门脉压力和胆管压力的变化

1 肝纤维化进程中门脉压力的变化及其机制

肝纤维化进展为肝硬化，是由多种原因引起的以弥漫性纤维组织增生、肝小叶结构破坏、假小叶形成为特征的肝病。门脉高压症是肝硬化患者最主要的并发症，其病理特点不仅为胶原沉积、血管新生，还伴有胆管增生。门脉压力改变主要的机制是：

（1）胶原沉积：研究发现肝脏病理形态学指标与门脉压力有良好的相关性，如∶胶原面积、结节大小、纤维间隔宽度，甚至可以作为临床显著性门脉高压症（门脉压力≥10mmHg）的独立预测因素。在肝纤维化形成过程中，随着胶原的沉积、再生结节的形成，肝内微血管狭窄，甚至闭塞，进而导致肝内循环阻力增加，门脉压力随之升高。研究发现与门脉压力<10mmHg组相比，门静脉压力≥10mmHg大鼠肝硬化模型组胶原面积增长了约13倍，胶原含量越多，门脉压力越高。抑制胶原形成、促进胶原降解仍是治疗门脉高压症的重要手段。

（2）血管新生：肝硬化时，肝内循环阻力增加、内脏高动力循环是门脉高压症发生的病理生理基础，其中肝内循环阻力增加是门脉高压症的始发因素，而内脏高动力循环则是门脉高压症得以维持的重要原因。在肝纤维化形成过程中，随着胶原的沉积、再生结节的形成，肝内微血管狭窄，甚至闭塞，进而导致肝内循环阻力增加，门脉压力随之升高。血管新生通过促进肝纤维化进展，使肝内循环阻力增加，促使门脉高压症的形成。与门脉压力<10mmHg组相比，门静脉压力≥10mmHg大鼠肝硬化模型组微血管密度值增加了约4.5倍。当门脉压力升高时，新生血管数量亦增加。抗血管新生是治疗门脉高压症的靶点。

2 肝纤维化进程中胆管压力的变化及其机制

除了血管系统，肝脏还拥有胆管这一特殊系统。增生的胆管可通过介导星状细胞增殖、活化，促进肝纤维化的形成。肝脏由于独特的血液供应系统以及微循环结构，对缺氧极为敏感，而缺氧正是胆管增生最重要的诱因之一。缺氧通过上调血管内皮生长因子、血管生成素等因子的表达，促进胆管细胞增殖。目前，在多种肝硬化动物模型及不同病因肝硬化患者中均可见胆管增生。

数量上，胆管系统呈增生状态，较正常增多4-5倍。慢性丙型肝炎肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎肝硬化患者的胆管数量与肝纤维化分级呈正相关。形态上，胆管结扎肝硬化大鼠中，胆道系统内胆道下游、中游和上游区域均发生适应性改变，分别为扩张、蛛网状和蜂窝状模式。胆管数量和结构的改变为胆道高压形成提供了基础。肝硬化时，胶原沉积及再生结节压迫，导致胆汁淤积。

3 肝纤维化进程中胆管的变化

在慢性丙型肝炎肝硬化患者中，CK7阳性区域由0.02%增加至1.21%，较健康对照组增加约60倍（P＜0.01）。对107例非酒精性脂肪性肝炎肝硬化患者的肝穿刺组织分析发现，当肝硬化发生时，胆管数量随之增加，S3-S4期（Brunt分期）时最为明显。

二维病理观察到肝硬化时增生的胆管主要位于假小叶纤维结缔组织间隔中及汇管区周围。X射线相衬CT成像技术是近年来发展起来的一种新的影像学技术，利用该技术可获得高空间分辨率的软组织微观三维立体结构图像。

对胆管结扎机械梗阻性肝纤维化大鼠模型增生的胆管三维结构进行观察，发现从增生胆管的表面可以观察到胆管走形扭曲、分叉，并有起褶现象存在。从增生胆管管腔内部来看，管道内壁呈现波浪状，并且局部形成褶皱。

随着胆道压力的增加，胆管结扎大鼠的胆道系统内胆道下游、中游和上游区域均发生适应性改变，分别为扩张、蛛网状和蜂窝状模式。由此可见，当肝硬化发生时，胆管形态也随之发生了相应的适应性改变。

4 胆管系统的变化对肝纤维化进程的影响

肝硬化时新生胆管可以产生α1（IV）型前胶原，对纤维化的形成起促进作用。动物实验及临床研究中还发现增生的胆管通过分泌转化生长因子β1、血小板衍生因子B、结缔组织生长因子、单核细胞趋化蛋白1等细胞因子，趋化和激活肝星状细胞，促进纤维化的进展。

此外，胆管上皮-间质转化也是肝纤维化的一个重要促进因素。Fabris等通过胆管结扎机械梗阻性肝纤维化大鼠模型发现新生胆管上皮细胞能够发生上皮-间质转化、产生α平滑肌抗体并表达I型胶原。目前在动物实验研究中发现褪黑激素可以通过抑制胆管增生，减轻纤维化程度。

5 肝内胆管动态演变对肝纤维化程度的预测价值

肝脏穿刺活检是国内外公认的判断肝脏损害及纤维化程度的“金标准”。肝脏病理切片中的胶原增生程度及微血管密度可反映门脉高压程度。肝脏病理形态学指标除胶原面积、结节大小、纤维间隔宽度、微血管密度外，病理切片中的胆管密度与纤维化程度呈正相关。胆管数量可能成为另外一个预测门脉压力的病理学指标，通过计算病理切片中胆管的面积，反映门脉高压程度。

胆管增生与血管新生是伴行发生的。缺氧诱导产生的血管内皮生长因子、血管生成素等，既促进血管新生，又促进胆管增生，两者共为门脉高压症形成的病理基础。在肝纤维化过程中，增生的胆管可通过介导肝星状细胞增殖、活化，加快门脉高压症的形成。调控胆管细胞增生的调节因子和信号通路，如Apelin和APJ受体轴、SP/NK-1R轴等也参与了门脉高压的形成。

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专家简介

辛永宁 教授

医学博士，主任医师，博士研究生导师

青岛市拔尖人才

青岛市市立医院感染性疾病科主任

中华医学会肝病学分会第八届委员会脂肪肝学组委员

山东省医学会肝病学分会副主任委员

青岛市医学会肝病学分会主任委员

Journal of Clinical and Translational Hepatology编委

《中华肝脏病》杂志通讯编委

多家SCI收录杂志审稿专家，发表SCI论文50余篇

擅长各种肝脏疾病和消化疾病的临床诊治

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