Treg四种免疫抑制机制

2022年9月29日，先声药业（2096.HK）和专注于皮肤病治疗的全球领先生物制药公司Almirall S.A.（BME: ALM）宣布，已就先声药业的 自身免疫候选药物 IL-2突变融合蛋白（IL-2 mu-Fc）SIM0278签订独家授权协议。

SIM0278是基于先声药业自有蛋白质工程技术平台开发的一种 调节性T细胞(Treg) 偏好型IL2融合蛋白(IL-2 mu-Fc)。

Treg四种免疫抑制机制

Treg细胞对免疫系统有着严格调控作用。在肿瘤或免疫性疾病发生时都会有Treg功能异常，因此了解Treg具体机制对疾病治疗至关重要。

Treg对T细胞的抑制功能主要分为接触性抑制、非接触性抑制、代谢免疫抑制、清除性抑制。

细胞间接触性抑制

Treg细胞表面高水平的共抑制受体，通过与其靶细胞上的配体相互作用发挥免疫抑制功能。

CTLA-4：与CD28竞争性结合APC上的CD80、CD86，阻止Tconv细胞激活并上调IDO。

PD-L1：通过表达的PD-L1与B细胞上PD-1结合，诱导B细胞凋亡并抑制其增殖。

TIGIT：与APC细胞上的配体CD155/PVR结合，诱导Treg分泌纤维介素蛋白2（FGL2），通过增加IL-10和减少IL-12的分泌抑制TCR对Tconv的激活。

除抑制性受体外，Treg还会通过死亡受体FASL、DR5与靶细胞上配体FAS、TRAIL结合直接诱导细胞毒性作用。

除此之外，Treg还能够去除DC细胞表面Ⅱ类MHC分子上结合的抗原，从而限制其提呈功能。

非接触性抑制

Treg细胞分泌多种细胞因子，能够通过非接触性和旁观者作用发挥其免疫抑制功能。

TGF-β、IL-10：能够作用于多种细胞，发挥广泛的抑制功能。如抑制Tconv细胞增殖和激活、加速耗竭，抑制APC细胞的抗原提呈功能，还能够诱导iTreg细胞生成。

IL-34：与巨噬细胞集落刺激因子（CSF-1）竞争结合相同受体，能够促进巨噬细胞耐受性，并通过自分泌方式增强Treg自身的功能。

IL-35：主要通过上调共同抑制受体PD-1、LAG-3、TIM-3、TIGIT发挥作用，而且还具有与IL-10和TGF-β相似的功能。

FGL2：与FcγRIIB和FcγRIII结合，抑制T细胞、B细胞和DC细胞的激活信号，而且还能通过阻断GM-CSF信号使DC细胞极化为耐受表型。

IFN-γ：在严重炎症微环境中Treg分泌IFN-γ，通过抑制T细胞运输和存活、上调DC细胞中IDO的表达、调整B细胞分泌IgG的功能、以及介导分泌IFN-γ的CD8 T细胞抑制作用。

代谢相关抑制

Treg细胞对机体代谢产物的分解代谢也是其抑制功能的重要机制。

eTreg细胞表面高表达的CD39和CD73，通过将ATP分解为腺苷，与腺苷受体A2A（ADORA2A）结合后增加胞内AMP水平，激活CREB通路。这个机制被认为是促进Treg增殖和抑制功能以及抑制Tconv功能的免疫检查点。

Treg表达的CTLA-4与DC细胞接触后，诱导DC细胞表达IDO，从而激活犬尿氨酸代谢途径，最终产物通过与AhR结合而抑制Tconv细胞功能。

Treg高表达的15-HPGD能够将前列腺素E2（PGE2）转化为15-keto-PGE2，从而通过核受体过氧化物酶体增殖激活受体-γ（PPAR-γ）依赖的方式影响Tcon增殖功能。

Scavening（清除性抑制）

IL-2靶细胞广泛，Treg细胞表达的CD25能够通过与其他免疫细胞抢夺IL-2，维持自身功能的同时阻止IL-2作用于其他免疫细胞。

色氨酸是Tconv细胞周期必需氨基酸，Treg通过上述犬尿氨酸通路对色氨酸的消耗，剥夺Tconv的色氨酸而影响Tconv细胞增殖功能。

Treg对Tconv细胞的几种抑制机制

参考资料

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来源： 闲谈 Immunology 2022-09-30