急性缺血性卒中早期和晚期的梗死进展

急性大血管闭塞（ELVO）约占急性缺血性卒中的30%-40%，如果不及时治疗，会导致3个月内90%的功能丧失和20%的死亡。血管内治疗（EVT）是一种非常有效的治疗方法，极大地影响了ELVO后的临床结局。根据高级影像学检查，最近的DAWN和DEFUSE-3试验将血管内治疗窗口延长至症状发作后24小时。然而相当多ELVO脑卒中患者症状出现时由于核心梗死较大而不适合EVT。此外尽管血管再通成功，但由于存在缺血半暗带脑组织损害的快速进展，约50%接受EVT的患者没有获得良好的预后。还应认识到，一些患者在梗死面积大的情况下获得良好的预后，而一些患者在梗死面积小的情况下出现严重的残疾。在这种情况下识别与快速和缓慢梗死生长相关的因素，并提供早期个体化治疗来减缓缺血半暗带进展是至关重要的。因此，创造性的诊断、治疗以及理想的ELVO治疗技术存在着巨大的潜力。

定义：快速与慢速进展

众所周知，缺血性卒中患者在梗死进展和不可逆脑损伤发展过程中表现出不同的模式和时间，因为具有相似闭塞部位的患者的核心梗死体积明显不同，与最近已知正常时间无关。在此基础上，对ELVO进行了直观的分类:1:快速进展(尽管早期出现[再通<6小时]，但有大核心梗死的患者，可能由于侧支循环衰竭);2:进展缓慢(尽管出现较晚超过6小时甚至一天，但有小核心梗死和大缺血半暗带的患者，可能是由于强健的侧支循环)(图1)。

图1急性缺血性卒中梗死进展相关因素

梗死增长速度的潜在病理生理学和决定因素是复杂和多因素的，但累积的证据表明，低灌注脑组织中的能量供应和能量需求之间的相互作用决定了梗死生长的速度。梗死生长和缺血耐受力的决定因素可以大致分为以下几类:(1)组织相关因素，包括年龄、基线代谢需求和既往的脑功能状态，包括脑白质改变或既往血管损伤，以及应激下的细胞类型(灰质vs白质;神经元vs神经胶质组织);（2）血流相关因素，如侧支循环状态、既往存在影响侧支循环强健性的共病，如糖尿病或血管狭窄、灌注压力、血氧含量和缺血区域的脑水肿；（3） 闭塞相关因素，如闭塞部位、血管完全闭塞或部分闭塞;((4)个体变异，包括个体间(如与侧支循环发展相关的遗传因素、年龄和性别等人口统计学因素、病前血管危险因素和狭窄以及缺血条件)和个体(如血管闭塞的位置和血压变化)异质性，这些异质性均影响梗死生长的速度。考虑不同中枢神经系统成分(包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和内皮细胞)的不同缺血耐受性也很重要。这些成分中的每一个都可能受到缺血过程的不同影响，这可能对恢复以及长期功能和认知结果有影响。

脑梗死进展模式

既往的研究表明，卒中后早期梗死的增长是可变的。对8只大脑中动脉闭塞(MCA)的成年猴子进行弥散加权和灌注成像，发现卒中后早期脑梗死组织的时空演变符合对数规律。然而，随着梗死体积的增加，梗死生长速率降低，与线性模型相比，对数生长函数更能准确表示梗死生长。然而，进展函数的斜率可能会因侧支循环的强健等不同因素的相互作用而发生很大的变化。在一个有趣的实验中，研究人员描述了侧枝状态对梗死生长动力学的影响，在该实验中，作者证明了在较高的侧枝等级下，梗死生长函数呈线性形状，在较低的侧枝等级下呈对数形状。因此，侧支循环的存在和强健性决定了梗死生长的曲线。最后，成功的血运重建可以在任何时间点有差异的改变方程。

在51例大脑中动脉M1段闭塞的患者中，症状出现6小时内血管再通，根据发病到显像时间将患者分为超急性期(<1.85小时)和急性期(1.85小时)。超急性期和急性期患者的ASPECTS评分在24小时与基线成像的平均差异为2.7 vs 1.6 (p = 0.04)。作者得出结论，相对恒定的成像到再灌注时间与卒中后早期更大的梗死增长相关，表明在超急性期有更大的病变增长动态，支持在超急性缺血期的非线性梗死增长模式。

流行病学：快速与缓慢进展患者的发病率和患病率

虽然在符合EVT手术的患者中经常考虑到梗死进展速度，但其发生率及其特征尚不明确。在血管内标志性试验中，约40% - 46%的卒中后3- 6小时内再灌注成功的患者没有获得良好的预后。这些患者是进展最快的患者，受益于尽可能早的血管重建。

缓慢进展患者的发病率也不是很确定，在随机试验中，前循环ELVO患者的比例为≤30%到30%–50%不等。然而，这些估计仅基于早期时间窗选择EVT患者的数据。此外，研究梗死生长进展的临床研究的一个重要局限性是缺乏区分实际卒中发作和已知的最后一次正常的发病时间。大多数之前的研究都是基于已知的最后已知正常时间，这可能不是模拟卒中进展的实际缺血发作的真正替代。在Rocha等人的一项研究中，作者使用以下标准来定义在综合卒中中心就诊的急性卒中患者的快速进展和慢速进展:快速进展:中风发作后0~6小时内出现缺血性核心>70 mL;缓慢进展:脑卒中发作后延迟期(>6-24小时)缺血性核心小于等于 ≤30 mL。作者使用自动RAPID软件通过CT灌注测量缺血核心体积。在这项研究中，25%的患者在早期（快速进展期）的缺血核心>70 mL，而55%的患者迟发期（慢速展期）缺血性核心≤30mL。有趣的是，快速进展是最普遍的群体（在3-4.5小时时间窗内），而慢速进展的比率在延迟期的4.5小时间隔内没有统计学差异。结果表明，快速进展代表早期4例ELVO患者中的1例，占3-4.5小时病例的40%。

病理生理学：梗死进展的潜在机制

已经从缺血模型中确定缺血阈值。缺血组织中神经损害的速度与血流有关，其值<10 mL/100 g/min时神经功能损害。

ELVO后快慢进展的潜在机制尚不清楚。众所周知，ELVO期间的梗死增长率是侧枝的健壮性和多种因素之间相互作用的函数，包括生理参数，如遗传背景、年龄、人口统计学、获得性共病、血压变异性、头部位置、CO2、温度和血糖与软脑膜侧枝血流有关。侧支循环的稳健性受年龄、血压变异性和其他生理参数等因素的影响。血糖也与梗死生长和侧支循环血流有关。

侧支循环特征

侧支循环由颅外到颅内的连接、Willis环以及软脑膜和软脑膜侧支组成。在ELVO期间，侧支循环将包括供血动脉，例如，大脑前动脉或后动脉的分支，为缺血性MCA区域提供顺行血流。

遗传因素

组织对血流减少的抵抗力有可变性，这可能部分受到遗传背景的影响。Zhang等人报道了遗传因素导致小鼠软脑膜侧支数量和大小的变异。在另一项对小鼠MCA闭塞的研究中，C57BL/6J小鼠（良好的软脑膜侧支）比BALB/c小鼠（较差的软脑膜侧支）的容积更小。据报道，Rabep2基因的单核苷酸多态性与小鼠软脑膜侧支特征的近80%的变异性有关，这一点正在人类研究中进行验证。卒中侧支状态的多中心遗传决定因素（GENEDCSS）研究正在进行中，以评估这一假设。

压力梯度与血管反应性

理论上发生ELVO时逆行软脑膜血流的功能和容量取决于两个主要因素:压力梯度和软小脑膜小动脉(侧支血管循环阻力)以及局部脑自动调节的完整性。吻合小动脉的固有扩张性是允许血流重新分配到缺血区域的一个重要因素。在MCA闭塞的动物模型中，即使软脑膜血管直径的微小增加也会成倍增加侧枝血流。在临床上，这与既往的研究结果一致，即ELVO卒中患者血压升高与侧支分级差之间存在关联。这可以解释为慢性高血压会导致侧支血管张力升高。未来的研究需要确定影响软脑膜侧支循环中动脉反应性的因素。另一个可能对侧支稳定性起不一致作用的因素是脑血管动脉狭窄的存在。另一个可能对侧支稳定性起不一致作用的因素是脑血管动脉狭窄的存在。一般来说，渐进性闭塞如烟雾综合征或ICA闭塞，可实现代偿性侧支流动和更好的侧支循环。同样，根据CT灌注成像，有明显ICAD的个体有增强的侧支供应。另一方面，已经证明轻度至中度颅内狭窄与软脑膜侧支的程度成反比。

水肿

脑水肿是ELVO早期侧支代偿损害的另一种病理生理学解释。既往的动物研究显示MCA闭塞后1-3小时，缺血组织水肿和含水量增加。很久以前，Symon等人报道，缺血组织中水分含量的增加是梗死区域扩大的原因。因此，脑水肿继发于侧支血管循环的间质压升高和阻力增加是缺血半暗带组织灌注不足持续存在的另一病理生理机制。这可能是一个缺血促进水肿和早期脑水肿导致灌注减少和水肿恶化的循环。未来的创新治疗方法可以在症状出现后的早期环境中减少早期水肿。

诊断

评估侧枝循环的影像工具

侧支循环网络的状态是预测脑卒中后梗死体积和预后的唯一可用的生物标志物。多相CT血管造影术(CTA)是一种评估侧支状态的可靠方法。既往的研究使用基于最大强度投影图像的单相CTA评分验证了各种侧支测量量表，其中较高的评分与较低的最终核心体积和更好的临床结果相关(图2)。然而侧支循环的有效性只能通过灌注研究（CT和MRI灌注）来检查。缺血性核心通常定义为脑血容量或脑血流严重减少的区域。在缺乏灌注研究的情况下，侧支血流的稳定性可以通过实质成像和临床症状的差异来评估（尽管美国国立卫生研究院卒中量表评分较高，但梗死面积较小）。已经使用了各种缺血核心和缺血半暗带的阈值，这些阈值既没有标准化，也没有验证。例如，使用相同源数据的CTP衍生核心测量结果的软件差异高达23mL。也有研究表明，CTP的当前阈值可能会高估缺血核心，即“幽灵核心”概念，导致一些患者被排除在再灌注治疗之外。由于组织对缺血的耐受性受多种因素的影响，包括患者和组织的异质性，如前所述，单一的灌注核梗死阈值测量可能并不准确。未来的研究有必要更好地表征可逆性和不可逆性缺血性损伤的最佳生物标志物，这些生物标志物从症状发作到治疗，都适合每个患者的影像学和临床表型。

图2进展性脑卒中的灌注成像

（A–C）快速进展：右侧M1闭塞后症状发作2小时后的多相最大强度投影CT血管造影（侧支代偿不良）和灌注成像。（D–F）缓慢进展：右侧M1闭塞后症状发作10小时后的多相最大强度投影CT血管造影（侧支代偿良好）和灌注成像。

治疗学

EVT时代的缺血半暗带保护

血管内机械取栓术引入了可靠的再通新方法，增加了挽救缺血半暗带的可能性。我们的想法是在再通之前使用策略来争取时间，尽量减少核心梗死体积的增长，从而改善再通后的结果或使更多的患者有资格接受再灌注治疗。

在取栓前或取栓期间的缺血半暗带保护机制是基于减少组织的能量需求或通过增强侧支和血流对缺血组织的能量输送。为了实现这一目标，人们提出了各种药理学和非药理学的干预措施。大多数非药物干预是非有创性的，易于管理，并有可能在现场实施(表)。

挽救缺血半暗带和延缓梗死进展的潜在干预措施

改善缺血半暗带的氧供

高压氧治疗在动物实验模型中显示出了疗效，但转化临床研究基本上是阴性的。另一种更现实可行的替代策略包括使用含或不含全氟碳化合物的常压高氧治疗。全氟碳化合物是含氧能力大的化学物质，可通过静脉注射，可增强吸入性氧气的作用。之前的两个临床试验已经证明了常压高氧的可行性和安全性，但未能显示临床获益。然而目前还没有研究ELVO导管开通前阶段临床获益的新方法。

优化侧枝循环

ELVO后超急性期的侧枝增强有两个方面。首先越来越多的证据表明，良好的侧支血流可以显著增加静脉或动脉内溶栓成功再通的可能性。其次，优化侧枝可以减少再通前梗死的进展。与疗效和侧支血管增长相关的内在和外在因素在上面进行了回顾。在过去的几十年里，人们探索了一些干预措施，如增强大脑血流量，但结果并不一致。不一致可以归因于缺乏量身定制的个性化的治疗方案。鉴于相对可靠的再通的潜在可用性，认识到ELVO已经成为一种新的疾病范式是很重要的。这代表了一个新的机会，可以重新探索被放弃的治疗模式，以及新的神经保护疗法，以在缺血开始时减缓组织梗死。

侧支对血管再通成功的临床影响

在92例6小时窗口内进行ELVO的患者中，溶栓治疗的疗效与侧支循环的稳健性密切相关。在另一项使用MRI的研究中，侧支循环的稳健性与成功的再通率显著相关。此外，在没有良好侧支的情况下成功再通与干预后更大的梗死体积增长相关。

增强脑血流

几十年前，人们就已经研究过通过扩容或诱发高血压的治疗来增加脑血流（CBF）。这一过程认为是在神经元、脑结缔组织和血管等不同层次上介导的。假设具有血管扩张作用的药物可能潜在地增加经侧支流向缺血组织的血流。除了扩张血管扩张，甲基黄嘌呤衍生物如己酮可可碱也与抑制血小板聚集有关。既往这些药物的研究已经过时和不足，没有评估与侧支状态相关的梗死生长率。

已经证明在动物模型中诱导性低血压会导致神经缺损恶化，并可随着血压升高而逆转。一项针对急性卒中重症监护室住院成人的观察性研究表明，持续使用尼卡地平与较差的临床结果相关。因此，尽管有关诱发性高血压的数据有限，但代表了一种可以用于ELVO的治疗干预，并具有生理学基础。但这仍然是一个不确定的领域，因为血压的作用和血压调节的性质(血管活性药物vs血流动力学反应)可能在缺血的不同时间点是不同的。

远程缺血预处理

这是另一种减少梗死生长进程的策略，传统上用于肢体缺血。获益作用归因于信号分子的释放，可能增强侧枝循环，从而显著改善CBF和减少梗死面积。既往的临床试验尚未得出结论，RESCUE是一项正在进行的IIb期试验，研究6小时内接受动脉内或静脉溶栓治疗的患者下肢缺血的作用。

短暂性降主动脉球囊闭塞

已经证明腹主动脉临时球囊闭塞可增加颅内循环灌注压力，并可改善缺血状态下的缺血半暗带的灌注。另一种方法包括心电图门控体外反搏，包括在下肢使用高压充气的压力袖套诱导腹主动脉血流逆行。由于缺乏足够的临床和临床前数据以及技术开发不足，这些疗法的广泛应用受到限制。

CBF的神经调节

蝶腭神经节刺激（SPGS）激活脑血管的副交感神经支配，进而导致血管扩张和血流增加。这需要将一个小电极穿过口腔和翼腭管放置到蝶腭神经节附近。在初步的可行性和安全性研究摘要发表后，IMPACT-24A(植入物增强脑血流试验24A)启动，旨在显示在卒中后24小时内启动SPGS治疗非腔隙性前循环卒中的有效性和安全性。在大约一半的预期人群入选后试验停止了，试验分析表明没有安全问题，也没有总体获益，后者可能是由于动力不足。在随后的IMPACT-24B试验中，作者得出结论对于不适合溶栓治疗的缺血性卒中患者，SPGS在8 -24小时后是安全的。这些结果提示早期干预可能会降低ELVO超急性期的梗死生长速度，这是一个研究机会。

经颅脑电刺激是另一种可能用于急性脑卒中神经保护的干预方式，目前正在进行一项单中心研究，该研究对接受EVT的ELVO患者的缺血区域进行经颅直流电刺激（ClinicalTrials.gov NCT04061577）。

神经保护剂

目前也建议使用药理学方法减少基线组织能量需求。在啮齿动物模型ELVO中，选择性谷氨酸受体拮抗剂减少梗死周围的去极化和最终的梗死生长。其中一个药物是nerinetide，一种神经保护剂，在临床前研究中显示出良好的效果，可以抑制突触后密度和降低脑卒中后的兴奋性毒性。虽然在近期的一项快速血管内取栓术的患者随机试验中，nerinetide与安慰剂组的主要结果相似，但有证据表明接受阿替普酶的患者中，阿替普酶的效果改变。如果早期给予，这些干预措施有望在再通之前保护缺血半暗带和阻止梗死生长。正在进行氯胺酮在减少人类梗死生长方面的作用的试验。其他历史上失败的神经保护药物可能需要在再灌注和快速治疗处理的时代重新考虑。

结论

梗死进展率存在很大程度的变异性，尽管再通成功，但快速进展的患者不能实现功能独立的比例最大。核心梗死进展的病理生理决定因素广泛而多变，主要来源于脑能量消耗和侧支灌注供应之间的平衡。未来的研究将需要更好地预测个体卒中患者的梗死进展，并实施适当的治疗策略，以减少从发病到血管造影的时间，挽救更多的缺血半暗带。

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