复旦大学杨云龙团队揭示生酮饮食可缓解化疗引起的血小板减少症

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

生酮饮食（ketogenic-diet，KD）是一种脂肪高比例、碳水化合物低比例，蛋白质和其他营养素合适的配方饮食。当人们进行生酮饮食时，身体会代谢产生更多的酮体（包括乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮），以用作能量来源。此时，由于摄入的碳水化合物低，血糖来源少，身体被迫进入“模拟饥饿”的状态，身体的脂肪会被大量分解，给身体供能，最终让身体进入一个高速燃脂的状态，以达到减肥效果。除了用于减肥之外，还有一些研究显示，生酮饮食可能增加癌症治疗效果。

化疗相关性血小板减少症（Chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）是癌症患者接受化疗后的常见并发症，这会导致手术复杂化并增加出血风险，还会导致化疗剂量减少或停用，从而降低治疗效果并导致患者生存受损。临床数据显示，每10名接受化疗的癌症患者中就有1名出现CIT，这对患者和医疗保健系统来说是一个巨大的负担。

近日，复旦大学基础医学院杨云龙团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Dietary ketone body–escalated histone acetylation in megakaryocytes alleviates chemotherapy-induced thrombocytopenia 的研究论文，该论文还被选为当期封面论文。

这项研究证明了生酮饮食可以缓解动物和人类的化疗相关性血小板减少症（CIT），而又不会引起血小板增多。

生酮饮食 （KD） 是一种非常低碳水化合物的饮食模式，已被用于治疗癫痫或肥胖。在过去的20年里，许多研究探索了生酮饮食在各种比病理条件下的治疗潜力，包括 糖尿病、多囊卵巢综合征、先天免疫反应、淋巴水肿和癌症等。现在一致认为生酮饮食对于癌症患者而言是可行和安全的。

从机制上讲，生酮饮食导致肝细胞产生酮体，主要是β-羟基丁酸（β-OHB）组成，作为身体的替代能量来源。在肝外组织中，酮体被单羧酸转运体 （MCTs） 吸收，然后通过线粒体酶代谢，包括3-β-羟基丁酸脱氢酶 （BDH） ，转化为乙酰辅酶A，在三羧酸循环中被氧化。

利用生酮来对抗癌症已经成为一个越来越受关注的研究领域，科学家们提出了其抗肿瘤作用的各种可能机制。然而，生酮饮食对肿瘤相关并发症的潜在治疗作用还没有得到足够重视和研究。

在这项研究中，研究团队使用各种类型的生酮饮食在多种小鼠模型中研究了生酮饮食对血小板生物发生的影响及其机制。利用化疗相关性血小板减少症（CIT）临床前模型进一步研究了生酮饮食对CIT的预防和治疗作用，并对癌症患者的CIT发生率和生酮饮食生活方式进行了回顾性分析。

结果显示，生酮饮食可以缓解动物和人类的化疗相关性血小板减少症（CIT），而又不会引起血小板增多。具体来说，生酮饮食减轻了小鼠模型的CIT，在健康人类志愿者中，生酮饮食能够适度增加血小板数量而又不会引起血小板增多。而在癌症患者中，生酮饮食的生活方式与CIT呈负相关。

生酮饮食适度增加健康志愿者的血小板数量，并与癌症患者的CIT发病率呈负相关

在机制上，生酮饮食诱导循环β-羟基丁酸（β-OHB）增加骨髓巨核细胞组蛋白H3乙酰化。功能获得和功能丧失实验显示，3-β-羟基丁酸脱氢酶（BDH）介导的酮体代谢在促进组蛋白乙酰化中起着独特的作用，组蛋白乙酰化促进血小板生物发生基因的转录并诱导血小板生成。 而巨核细胞特异性酮体转运体单羧酸转运体1 （MCT1） 的遗传缺失或MCT1的药理靶向阻断了β-OHB诱导的小鼠血小板生成。

生酮饮食调控血小板生成的机制示意图

总的来说，该研究提出了在巨核细胞中酮体-MCT1-BDH-组蛋白乙酰化-血小板生成轴的机制见解，并提出了一种无毒、低成本的饮食干预方式来对抗化疗相关性血小板减少症（CIT）。

复旦大学基础医学院杨云龙研究员为论文通讯作者。复旦大学、福建医科大学附属龙岩第一医院的谢思思博士、复旦大学博士生江晨宇，福建医科大学附属龙岩第一医院的吴勐副教授及同济大学叶颖副教授为论文共同第一作者。