PKC促肿瘤活性强，但成药难…

PKC是丝/酸酸激酶家族，根据结构和活化特征为三大类，典型（cPKC）、新型（nPKC）、非典型（aPKC），共有11种，每种都由调节结构域（C1C2）、激酶域C3、可变区C4组成。

Pharmaceutics. 2021 Oct 20;13(11):1748.

蛋白激酶（PK）几乎参与调节生命活动的各个方面，它作为细胞活动的催化剂调节细胞生存、死亡、增殖、基因转录翻译。

PKC促进肿瘤进展

肿瘤组织中PKC异常活化，通过激活下游多种途径促进肿瘤细胞存活、转移、耐药。其中涉及多条经典信号通路，如：

PKCα：

Ras→Raf→MEK→ERK，并进一步激活NF-κB、c-Jun→AP1;

PI3K→Akt→mTOR、JNK

PKCβ：Alox5

PKCδ：p38 MAPK、ERS→UPR、p53再激活、STAT3

PKCε：CXCL13-CXCR5轴、ERK1/2磷酸化、NF-κB

PKCη：Raf→MEK→ERK 

PKC同工酶家族在多类肿瘤中表达上调，是药物开发极具潜力的靶点，但目前靶向药物效果不佳。

PKC药物开发局限性

目前针对肿瘤治疗的PKC药物有C1（DAG竞争性）、C3（ATP竞争性）、C4（底物竞争性）结构域结合抑制剂，其中C3占大多数。

大部分PKC抑制剂在临床上用于肿瘤治疗均未明显获益，原因可能如下：

1. PKC同工酶的双向作用

不同的PKC同工酶对肿瘤发生发展中的作用截然相反，就拿PKCα来说，它的信号既能发挥促瘤作用，也能通过PKCα→MKK3/6→P38→IL-2促进巨噬细胞向M1型极化来发挥治疗效果。

以及PKCδ不仅通过信号级联促进肿瘤存活，也通过PKCδ→JNK和抑制PKCα→Akt轴，并且还会抑制自身下游信号来促进肿瘤细胞凋亡。

J Biol Chem. 2022 Aug;298(8):102194.

而且PKCα和PKCδ具有互相抑制的作用，会对肿瘤细胞迁移和EMT造成影响。

J Biol Chem. 2022 Aug;298(8):102194.

因此，使用非特异性抑制剂可能会影响PKC对肿瘤的抑制作用，最终造成治疗效果下降。

对PKC同工酶高选择性抑制剂开发比较困难，目前在研药物只有两款，分别是礼来enzastaurin和辉瑞MS-553，都是特异性PKCβ抑制剂。

其中，Enzastaurin：Ⅲ期结果不理想，无法达到PFS主要终点。

MS-553：目前正在进行Ⅱ期临床试验。

2. PKC的替代信号

PKC活化后的促瘤作用与多种经典通路有关，而这类通路也有其他刺激信号，所以在PKC信号抑制之后的“替代”信号也能够促进肿瘤增殖、抗凋亡。

NF-κB通路

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3. PKC突变

人类PKC基因组存在至少500种突变，部分突变会造成功能丧失而使抑制剂无效。

小结

仅针对PKC的药物在肿瘤治疗中存在局限，只需要激活PKC相似信号就会影响单独PKC抑制剂的效果。但也因此PKC与其他药物联用却也发挥出比单用任一种更好的疗效，因此在PKC药物开发过程中可以考虑将其作为辅助工具对主要药物进行增效。

参考资料

1. Kawano T et al. Protein Kinase C (PKC) Isozymes as Diagnostic and Prognostic Biomarkers and Therapeutic Targets for Cancer. Cancers (Basel). 2022 Nov 3;14(21):5425. 

2. Yin N et al. Protein kinase Cι mediates immunosuppression in lung adenocarcinoma. Sci Transl Med. 2022 Nov 16;14(671):eabq5931. 

3. Kawano T et al. Activators and Inhibitors of Protein Kinase C (PKC): Their Applications in Clinical Trials. Pharmaceutics. 2021 Oct 20;13(11):1748. 

4. Black JD et al. PKCα and PKCδ: Friends and Rivals. J Biol Chem. 2022 Aug;298(8):102194.

5. https://www.kegg.jp/kegg/pathway.html

来源：闲谈 Immunology 

2022-12-05