孙超主任团队发现：GLIM标准诊断的营养不良与肝硬化患者的院内死亡率以及住院时间延长有关

2019年肝病领域顶刊JOH指出，世界范围内每年大约有200万例患者死于肝脏疾病，我国约有700万肝硬化患者，每年新发肝癌46万，乙丙肝感染者逾1亿，为社会带来沉重的医疗和经济负担。

为契合《“健康中国2030”规划纲要》中提出的将重大慢性疾病过早死亡率较2015年下降30%的目标，肝胆相照平台与天津医科大学总医院消化内科联合打造“肝研撷萃”精品栏目。

“肝研撷萃”由天津医科大学总医院孙超主任担任总编辑，范晓飞博士、惠洋洋博士、王晓雨博士、崔膑心博士任执行编辑，通过研读分享各种肝脏疾病诊断、治疗、预防和发病机制的前沿进展，结合团队自身的工作，为广大医生提供精进学术、助力临床的交流平台。

“肝研撷萃”第十七期，孙超主任团队对其团队在Nutrition发表的学术成果进行分享，以启迪临床。

作者：杨婉婷 郭高越 崔膑心

审校：姜葵 孙超

作者单位：天津医科大学总医院消化内科

原文链接：DOI: 10.1016/j.nut.2022.111860

肝脏是营养代谢的基石，慢性肝病患者可能会出现营养代谢障碍，随着基础肝病向肝硬化进展，这种情况可能会恶化，而营养不良又与许多不良结局相关，反之亦然。肝硬化患者营养不良的发生率在5%到92%，这与使用的诊断方法和纳入的研究对象不同有关，同时也给正确识别、诊断这种疾病带来困难。尽管针对这一人群制定了广泛有效的干预措施，但实际治疗效果受限于我们往往不能充分认识和评估患者的营养状况。

为了在不同的患者人群和临床场景中建立营养不良的标准化诊断，同时也考虑到目前缺乏普遍接受的共识，全球领导人营养不良倡议(GLIM)招集主要的临床营养学会进行讨论合作[1]。GLIM是一种步进的诊断方法：首先使用验证过的营养风险筛查工具对参与者进行初步筛选，在此基础上如果除了表现型标准[非自主体重减轻、低体重指数(BMI)和肌肉含量减少]外，还出现至少一种病因学特征(食物摄入减少和炎症状态)，则将他们归类为营养不良。GLIM工作组也认为，对这一诊断框架进行验证，无疑对其今后在临床实践中的广泛应用具有重要意义。

对于肝硬化患者，目前关于GLIM标准有效性的相关证据很少。此外，我们还注意到GLIM标准诊断的营养不良与住院时间(LOS)延长等院内结局关系的报道结果并不一致。基于这些背景，天津医科大学总医院消化内科杨婉婷、孙超副主任医师于2022年9月在Nutrition发表文章“Malnutrition according to the GLIM criteria is associated with in-hospital mortality and prolonged length of stay in patients with cirrhosis”，旨在探讨根据GLIM标准诊断的营养不良及其各项指标与肝硬化患者院内死亡率和延长的LOS这一复合结局之间的潜在关系。

研究方法

本研究连续纳入总医院消化内科住院的失代偿期肝硬化成年患者。收集其临床和人口资料，包括年龄、性别、BMI、腰围、握力、病因、肝硬化相关并发症(胃食管静脉曲张、腹水和肝性脑病)以及实验室指标包括血小板、总胆红素、白蛋白、钠和肌酐等。计算MELD-Na评分和CTP分级。

我们选择了RFH-NPT作为营养状况筛查工具，首先评估患者有无急性酒精性肝炎或管饲的情况，其次区分伴有腹水或水肿的患者，最后计算相应得分。根据RFH-NPT评分，患者营养不良风险被划分为低(0分)、中(1分)和高(2~7分)三个等级。我们询问了所有参与者住院前一周的食物摄入量，相对于通常的能量需求减少了50%或更多的被认为是食物摄入减少；用中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)＞5来认定炎症状态。对肝硬化患者进行了腹部计算机断层扫描(CT)，计算第三腰椎(L3)肌肉区域的骨骼肌指数(SMI)。我们采用了与前期研究相一致的标准，即男性患者的SMI<46.96 cm2/m2，女性患者的SMI<32.46 cm2/m2，被认定为肌肉含量减少。根据亚洲标准，年轻患者BMI<18.5kg/m2，70岁以上患者BMI<20kg/m2，被认定为低BMI。此外，考虑到肝硬化背景下腹水患者的显著占比，BMI以干体重估算。我们通过减去5%的轻度腹水，10%的中度腹水和15%的大量腹水，以及额外5%的外周水肿来计算干体重。

此外，我们的研究包含了一个复合结局：院内死亡率和延长的LOS，超过中位住院时间(>12天)定义为延长的LOS。

研究结果

本研究共纳入387例患者，中位年龄为64岁，女性患者占51.4%(199例)。大多数研究人群被归类为CTP-B&C(264,68.2%)，MELD-Na评分中位数为9.5分(见表1)。269例(69.5%)患者存在营养风险(RFH-NPT评分≥1)，按照GLIM标准，其中有111例诊断为营养不良，其发生率为28.7%。在年龄、胃食管静脉曲张并发症、肝性脑病等方面，营养不良与非营养不良患者间并无显著差异。正如预期，营养不良与评估肝功能恶化(除血小板外)的指标和反映肝病严重程度的临床评分(CTP分级和MELD-Na评分)显著相关。

此外，研究期间我们还观察到9名患者出现院内死亡，总共183名患者表现为延长的LOS(其中有6名患者同时出现院内死亡和延长的LOS这一复合结局)。死亡原因分别为肝衰竭4例，静脉曲张出血2例，败血症2例，肝性脑病1例。根据GLIM标准，院内不良结局与CTP分级、MELD-Na评分、肝性脑病、NLR、白蛋白、总胆红素和营养不良显著相关。

接下来，我们进行了二元logistic回归分析，来探究GLIM诊断的营养不良与院内死亡率和延长的LOS之间的关系(见表2)，并且建立了分别纳入CTP分级和MELD-Na评分的两个独立模型。对CTP分级和MELD-Na评分进行校正后，GLIM标准诊断的营养不良患者院内不良结局风险分别为2.166倍(95% CI: 1.315-3.564, P=0.002)和1.767倍(95% CI: 1.058-2.948, P=0.029)。对于GLIM的各项指标，校正MELD-Na评分后，这种关系仍然存在统计学差异。

讨  论

本研究探讨了因失代偿住院的肝硬化患者中，根据GLIM标准诊断的营养不良患病率，并分析了其对短期不良结局的预测作用(院内死亡率和延长的LOS)。我们的研究结果表明，应用GLIM流程诊断的营养不良患病率为28.7%，而这部分患者同时出现院内不良结局的风险增加了约1倍。此外，在对肝病严重程度充分校正后，所有纳入GLIM诊断框架的指标都与结局显著相关，从而证明了GLIM这一标准针对不良预后具有预测价值。

在肝硬化患者中营养不良十分常见，对各种健康状况都存在负面影响[2]。然而，现有文献估计的营养不良患病率却存在很大差异，其发生率在5%到92%。也就是说，肝病专科医师需要将诊断方案标准化，以便及时的对患者给予营养治疗。尽管多种筛查肝硬化营养风险的工具如RFH-NPT，已经得到了包括我们团队的广泛验证，但目前仍欠缺针对营养不良诊断的通用工具，这也造成了对营养不良这一疾病状态的认知与实践应用存在较大差距。

GLIM标准是一种基于共识意见的，具备全球适用性的诊断框架，其建立在不同表现型和病因型指标组合的基础上，同时考虑了实际应用的易操作性。GLIM工作组还鼓励使用该框架来阐明其对患者预后的影响，并呼吁进行相关的验证研究。虽然已发表的部分研究提示了GLIM标准在肝硬化患者中的诊断价值，但缺乏针对院内不良结局预测能力的数据。

通过文献复习我们发现，根据GLIM标准所报道的营养不良患病率并不一致。在巴西的一项研究中，根据GLIM标准，57.3%的研究人群被认为存在营养不良。Wu等人发现，在中国的肝硬化住院患者中，使用GLIM标准诊断为营养不良的比例明显较高，为65.1%。我们结果与另一项纳入等待移植的肝硬化患者的报道一致：根据GLIM标准，30.9%的患者(基于低相位角和MELD-Na≥12)被诊断为营养不良，并发现营养不良状态与较长的LOS之间存在独立关联[3]。在我们这项研究中，GLIM定义的营养不良是院内死亡率/延长的LOS的一个显著危险因素，相关风险增加了约1倍。此外，在校正不同评分系统(如CTP分级或MELD-Na评分)后，这些关联仍然存在。有鉴于此，及时有效的营养治疗对肝硬化患者而言获益颇丰。

本研究的另一个亮点是阐明单项GLIM指标同样与院内不良结局具有显著关联。事实上，随着学界对疾病相关炎症，以及体成分异常对肝硬化病生理状态影响的理解和认识不断深入，营养不良的定义也是不断变化的[4,5]。从GLIM标准采纳的各项指标来看，体重显著减轻、低BMI和肌肉含量减少是反映营养不良的临床表现；而慢性疾病迁延不愈导致的持续炎症造成食物摄入减少、吸收障碍和身体功能恶化则构成病因学特征。综上所述，我们的初步发现验证了用GLIM标准诊断营养不良的“最低标准”(至少一个表现型加一个病因型)能够预测不良结局，也就是说GLIM诊断框架采纳的各项指标都表现出了临床意义和预测价值。换句话说，一个任意的表现型标准加上一个病因型标准，都可以识别出有更高风险出现院内不良结局的营养不良患者。

总之，根据GLIM标准诊断的营养不良在肝硬化住院患者中相当普遍，且与院内死亡率和延长的LOS风险增加相关。此外，考虑到其良好的预测价值，今后在日常临床实践中能够广泛采用并加以推广。

参考文献 上下滑动查看

1. Shah ND, Barritt ASt. Nutrition as Therapy in Liver Disease. Clin Ther. 2022 May;44:682-96.

2. Cederholm T, Jensen GL, Correia M, Gonzalez MC, Fukushima R, Higashiguchi T, et al. GLIM criteria for the diagnosis of malnutrition - A consensus report from the global clinical nutrition community. Clin Nutr. 2019 Feb;38:1-9.

3.Santos BC, Fonseca ALF, Ferreira LG, Ribeiro HS, Correia M, Lima AS, et al. Different combinations of the GLIM criteria for patients awaiting a liver transplant: Poor performance for malnutrition diagnosis but a potentially useful prognostic tool. Clin Nutr. 2022 Jan;41:97-104.

4. Albillos A, Martin-Mateos R, V an der Merwe S, Wiest R, Jalan R, Alvarez-Mon M. Cirrhosis-associated immune dysfunction. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Feb;19:112-34.

5. Hui Y , Cui B, Wang X, Sun M, Li Y , Yang W, et al. Sarcopenic obesity in liver disease: Handling both sides of the penny. Portal Hypertension & Cirrhosis. 2022;1:4256.

作者简介

杨婉婷

天津医科大学八年制临床医学专业，硕士研究生在读。以第一/共同第一作者身份在JPEN、Nutrition等杂志发表SCI文章4篇，目前研究方向为慢性肝病与营养不良、肌肉减少症和微量元素之间的关系。

专家简介

孙超 副主任医师

本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组成员。主持完成国家自然科学基金一项。担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology编委、2021年度杰出编委，Gene Expression The Journal of Liver Research编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis首届学术委员会。2020年在EASL（欧洲肝脏研究学会）年会做口头发言，2021年在AASLD（美国肝病研究协会）年会做壁板展示。获得EASL的“Full Bursary”和APDW的“Travel Grant”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等杂志发表SCI文章50余篇，他引670余次，h指数16，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。目前研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。

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